Доцетаксел отзывы пациентов при раке молочной железы

Доцетаксел как переносится

Docetaxelum

Docetaxelum это латинское название вещества доцетаксел. Доцетаксел — сандоз, рус и филаксис это то же лекарство только разные цены и разные производители. По назначению Российского правительства входит перечень сертифицированных лекарств.

C43H53NO14 это формула данного препарата с химических показателей, что соответствует ацетат, три гидрат и другие химические названия, на которые разлагается по формуле данный лекарственный препарат.

Это средство не полностью натуральное но все-таки считается на половину синтетическим препаратом. Так как в состав входят растительные компоненты, такие как европейский тис, а точнее его иголки. Лекарство это доцетаксел из него и добывается путем химических и синтаксических соединений.

Он не разлагаем молекулярно из-за массы, и поэтому в воде не растворяется. Вид у лекарственного вещества как порошок прозрачного белого цвета. Порошок разводят другим лекарством и вводят инъекционно и поэтому порошок доцетаксел это только основная основа к другим препаратам.

Многих интересует от чего и для чего такой сложный по химическому составу лекарственное средство и кому показан и кому противопоказан прем, а также какая его переносимость. правильная дозировка, цена и какие побочные эффекты ждать от препарата.

Основное действие и показания

Основное его назначение данного препарата это препарат против опухолей и новообразований. Также оказывает такое действие как цитостатическое.

У нас в организме есть трубочки, которые наполнены таким веществом как тубулин, но при опухолях и заболеванием раком данные трубочки распадаются быстро и сильно что не есть хорошим показателем для данной болезни. Поэтому лекарственный препарат доцетаксел препятствует разложению данных трубок, то есть замедляет или полностью предотвращает процесс метастаза.

Воздействует препарат непосредственно на раковые клетки и клетки опухоли.

В первую очередь данным лекарственным средством доцетаксел лечат новообразования на груди и рак молочной железы у женского пола даже в самых последних стадиях.

Но данный препарат при лечении рака груди в основном назначают как курс терапии совместно с другими препаратами.

Также помогает при раке легких, если он местный и не поддается лечению путем проведения оперативного вмешательства врачами.

Также помогает при раке с метастазами, например рак шейки матки или желудка, а у мужчин это рак с метастазами предстательной железы.

Противопоказан прием если у вас есть проблемы заболевания печени, в том числе и печеночная или даже почечная недостаточность , а также категорически нельзя доцетаксел при беременности и в период кормления грудью. Есть еще ряд противопоказаний, которые указываются в инструкции к препарату.

Чего ждать

Как и любые лекарственные препараты у данного есть свои побочные эффекты с которыми больной при лечении может столкнуться и вот основные из побочных действий лекарственного противоопухолевого препарата доцетаксел.

  1. Повышаются ферменты , также может быть анемия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта это и тошнота и сильная рвота.

  2. Реже могут быть спазмы в бронхах или аллергические реакции в виде высыпаний на конечностях рук и ступней.

  3. Может повышаться давление и выпадать волосы, ломаться ногти и крошиться зубы, так как препарат действительно вредный для органов, и тем более что в основном препарат назначается как второй период лечения и без того вредной химиотерапии.

Разбавив лекарство его очень медленно вводят в вену и дозу определяет как и курс врач.

по отзывам на фоне ушедшей опухоли долгое время могут неметь конечности, выпадать волосы во всех местах, страдать слизистая, и у некоторых даже падало на какое-то время зрение.

Перед применением обязательно проконсультируйтесь со специалистом

Доцетаксел (Docetaxel)

  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Доцетаксел
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Доцетаксел
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Доцетаксел

Латинское название вещества Доцетаксел

Docetaxelum (род. Docetaxeli)

Химическое название

Брутто-формула

C43H53NO14.3H2O

Фармакологическая группа вещества Доцетаксел

  • Противоопухолевые средства растительного происхождения

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C56 Злокачественное новообразование яичника
  • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
  • Код CAS

    148408-66-6

    Характеристика вещества Доцетаксел

    Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata). Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

    Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.

    Исследования с 14С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

    Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.

    Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo. Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

    В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.

    Применение вещества Доцетаксел

    Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

    Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.

    Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.

    Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.

    Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).

    Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.

    Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).

    Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

    Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·109/л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).

    Ограничения к применению

    Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано при беременности.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

    Побочные действия вещества Доцетаксел

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

    Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

    Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».

    Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

    Актуализация информации

    По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность — 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
    В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

    Источник информации

    Взаимодействие

    В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A: циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).

    Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.

    При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

    Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

    Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.

    Передозировка

    Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

    Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

    Пути введения

    В/в медленно.

    Меры предосторожности вещества Доцетаксел

    Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

    Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

    У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.

    Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

    Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

    У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·109/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

    До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

    У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН) , в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

    В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.

    Во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.

    Особые указания

    Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Таксотер® 0.009
    Новотакс® 0.0023
    Таутакс® 0.002
    Доцетаксел 0.0019
    Доцетаксел-Рус 0.0017
    Доцетаксел Сандоз® 0.0015
    Доцетера 0.0009
    Онкодоцел® 0.0004
    Доцетаксел-Келун-Казфарм 0.0003
    Доцетаксел-Филаксис 0.0003
    Доцетаксел безводный 0.0003
    Доцетаксела тригидрат-Лонг Шенг Фарма Лимитед 0.0001
    Доцетаксела тригидрат 0
    Такселен 0

    Адъювантный доцетаксел и циклофосфамид (DC) с профилактическим фактором колониестимулирующей колонии (G-CSF) на дни 8 и 12 у пациентов с раком молочной железы: ретроспективный анализ

    Конкурирующие интересы: Проф. Штеммер — академический редактор в журнале PLoS One. Это не изменяет приверженность авторов PLOS ONE Редакционные политики и критерии.

    Задуманные и разработанные эксперименты: RY SR. Выполняли эксперименты: RY AS IBA DH VN NBC LB LA AZ TG SR SMS. Проанализированы данные: RY AS SR SMS. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: RY HG SR. Написал документ: RY AS SMS.

    Четыре цикла доцетаксела / циклофосфамида (DC) приводили к превосходной выживаемости, чем доксорубицин / циклофосфамид при лечении раннего рака молочной железы. В оригинальном исследовании сообщалось о 5% случаев фебрильной нейтропении (FN), рекомендующей профилактические антибиотики без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Во всем мире принятие этого протокола дало несколько отчетов по значительно более высоким темпам событий FN. Мы исследовали использование поддержки фактора роста (GF) в дни 8 и 12 цикла с исходным протоколом постоянного тока.

    Наше исследование включало всех последовательных пациентов с раком молочной железы I-II стадии, которым с апреля 2007 года по март 2012 года лечили протокол DC в Институте онкологии, Центр Дэвидофф (Медицинский центр Рабина, Петах-Тиква, Израиль). Пациент, опухоль характеристики и токсичность. Результаты. В общей сложности 123 пациента получили режим DC. Средний возраст составлял 60 лет (диапазон — 25-81 лет). Тридцать три пациента (26,8%) были в возрасте 65 лет и старше. Большинство женщин (87%) придерживались запланированного протокола G-CSF (дни 8 и 12). 96% пациентов завершили 4 запланированных цикла химиотерапии. Шесть пациентов (5%) имели снижение дозы, 6 (5%) имели задержки в лечении по немедицинским причинам. Тринадцать пациентов (10,6%) имели по крайней мере одно событие FN (у 3 пациентов было 2 случая), все из которых требуют госпитализации. Восемь пациентов (6,5%) нуждались в дополнительной поддержке с G-CSF после первого цикла химиотерапии, 7 из-за FN и одного из-за нейтропении и диареи.

    Первичная профилактическая поддержка G-CSF в дни 8 и 12 цикла обеспечивает приемлемый вариант для доставки протокола постоянного тока. Наши результаты соответствуют другим ретроспективным протоколам, использующим более длинные графики поддержки GF.

    Показано, что адъювантная химиотерапия для пациентов с ранней стадией рака молочной железы улучшает как безрецидивенную выживаемость, так и общую выживаемость . Однако выбор наиболее подходящего режима химиотерапии для каждого пациента остается проблемой. Многие используемые адъювантные протоколы основаны на антрациклинах и, следовательно, потенциальной кардиотоксичности в гавани. Джонс и его коллеги изучили факультативный неантрациклиновый адъювантный режим. Они обнаружили, что 4 цикла доцетаксела / циклофосфамида (DC) обеспечивают превосходную выживаемость по сравнению с доксорубицином / циклофосфамидом (AC) при лечении раннего рака молочной железы. Исследование показало, что у 5% пациентов развились лихорадка и нейтропения с использованием профилактических антибиотиков без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) . Всемирное принятие этого протокола дало несколько сообщений о значительно более высоких показателях случаев фебрильной нейтропении (FN) (до 80% в подгруппе пациентов в этом отчете) , что побудило добавить G-CSF большинством медицинских центров — .

    График администрации G-CSF варьируется в зависимости от практики онкологов. Предыдущие исследования предположили, что переключение с pegfilgrastim на несколько доз филграстима может быть достаточным для адекватной поддержки адъювантной химиотерапии. По сравнению с ежедневным назначением филграстима в течение 7 дней (дни от 8 до 14) меньшее количество доз 2 (дней 8 и 12) и 4 (дней 8, 10, 12 и 14) дней показало меньшие побочные эффекты, такие как боль в костях и заболеваемость лихорадка , . Мы исследовали использование только 2 доз филграстима (Neupogen) 5 мкг / кг на днях 8 и 12 с исходным протоколом постоянного тока. В этом отчете суммируется связанная с лечением заболеваемость протокола DC с поддержкой G-CSF, которая предоставляется на 8 и 12 днях в каждом цикле.

    Исследование было одобрено институциональной комиссией по обзору Медицинского центра Рабина. Согласие не было получено (как было одобрено этическим комитетом). Информация пациента была анонимизирована и деидентифицирована до анализа.

    Этот ретроспективный анализ включал всех последовательных пациентов с раком молочной железы I-II стадии, которые получали протокол DC (доцетаксел 75 мг / м2 и циклофосфамид 600 мг / м2 внутривенно в день 1 каждые 21 день в течение 4 циклов) и получали филграстим (Neupogen, Amgen Inc. Thousand Oaks, CA. США) 5 мкг / кг подкожно в дни 8 и 12 каждого цикла (по крайней мере в течение одного цикла) в Институте онкологии, Центр Дэвидофф, Медицинский центр Рабина, Петах-Тиква, Израиль с апреля 2007 г. до марта 2012 года. Никакого профилактического лечения антибиотиками не было.

    Описательная статистика использовалась для суммирования характеристик пациентов и опухолей и полученных обработок. Чи-квадрат был использован для сравнения количества событий FN между возрастными группами (≤65,> 65 лет). P

    Из 131 пациента, получившего режим DC в нашем учреждении в течение периода исследования, 123 были включены в текущий анализ (8 исключались: 5 не получали поддержки G-CSF, 2 получали pegfilgrastim, 1 получали 5 филграстимных инъекций). Средний (диапазон) возраст составлял 60 (25-81) лет, а 33 пациента (26,8%) были> 65 лет (таблица 1).

    * HER2 положительные случаи были определены как IHC + 3 или IHC + 2, FISH с коэффициентом усиления ≥2,0.

    Сто восемнадцать пациентов (95,9%) завершили 4 запланированных цикла DC (из них 2 пациента получили 6 циклов в соответствии с планом лечения своего врача). Пять пациентов (4,1%) прекратили лечение после первого цикла постоянного тока из-за боли в груди, второй злокачественности, аллергии, диареи и боли в животе или перемещения (по одному пациенту). Из 496 запланированных циклов было упущено 15 (3,0%). Шесть пациентов (4,9%) нуждались в снижении дозы для ≥1 цикла (снижение плановой дозы на 9-25%), а 6 пациентов (4,9%) имели задержку лечения до 5 дней, ни одна из-за медицинских причин.

    Большинство пациентов (107 пациентов, 87,0%) придерживались запланированного протокола филграстима (дни 8 и 12). Четырнадцать пациентов (11,4%) нуждались в дополнительной поддержке G-CSF после первого цикла DC, 13 из-за FN и 1 из-за нейтропении и диареи. Средний (диапазон) возраст пациентов, нуждающихся в дополнительной поддержке G-CSF, составил 58 (28-73) лет. У 5 пациентов (4,1%) доза филграстима снижалась после первого цикла DC до 1 инъекции в течение цикла постоянного тока из-за лейкоцитоза и сильной боли в костях (таблица 2).

    G-CSF гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

    Тринадцать пациентов (10,6%) имели по крайней мере одно заболевание FN (у 3 пациентов было 2 случая), все из которых требуют госпитализации. Восемь пациентов (6,5%) испытали событие FN в своем первом цикле DC. В целом, события FN произошли в 16 из 496 циклов (3,2%). Частота случаев FN была сходной у пациентов старше (> 65 лет) и молодых (≤65 лет) (4 из 33 пациентов и 9 из 90 пациентов соответственно, P = 0,74). В целом, средний (диапазон) возраст пациентов, нуждающихся в госпитализации из-за FN, составлял 60 (42-73) года. Средний возраст старшей больничной группы составлял 72 года по сравнению с 54 годами в младшей группе. В дополнение к 13 госпитализации, связанным с ФН, было зарегистрировано еще 14 госпитализаций по другим причинам, включая: диарею, боль в груди, лихорадку и целлюлит (по 2 пациента), а также хроническую обструктивную болезнь легких, тонзиллит, боль в костях, слух проблема, наблюдение после лечения и неизвестная причина (по одному пациенту). Следует отметить, что 4 дополнительных пациента имели диарею 2-3 степени, но не требовали госпитализации. Смертности, связанной с лечением, не было.

    Адъювантная системная химиотерапия оказывает решающее влияние на выживаемость многих пациентов и их качество жизни . Комбинация доцетаксела и циклофосфамида является разумным вариантом для пациентов с ранней стадией рака молочной железы, как положительного или отрицательного, так и отрицательного HER2-рецептора эстрогена. Для некоторых пациентов, таких как те, которые не являются кандидатами на стандартные схемы, содержащие антрациклин, режим DC может быть предпочтительным лечением . Приверженность к первоначальной плотности дозы / интенсивности выбранного системного лечения очень важна. FN может поставить под угрозу дозировку и график лечения, а в крайних случаях может быть опасным для жизни событием. Поддержка G-CSF может снизить риск таких опасных для жизни событий ; поэтому Американское общество клинической онкологии (ASCO), Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) одобряют использование G-CSF в определенных ситуациях — . В обновленном в 2006 году обновлении рекомендаций ASCO по использованию факторов роста белых клеток крови (WBC) и руководящих принципов NCCN 2011 говорится, что первичная профилактика с фактором роста белых клеток рекомендуется для профилактики FN у пациентов с высоким риском развития этого осложнения терапия. Высокий риск определяется как риск более 20%. Руководящие принципы EORTC 2011 рекомендуют использовать G-CSF, когда снижение интенсивности или плотности дозы химиотерапии может нанести ущерб результатам пациентов, как в настройке адъюванта.

    В нескольких исследованиях оценивались показатели FN у пациентов с раком молочной железы, получавших курс DC (таблица 3). Самые высокие показатели событий FN были обнаружены у японцев (28,3%) и в канадских (33%) исследованиях , . В обоих исследованиях не было обычного профилактического введения G-CSF. Старшая группа (возраст> 65 лет) страдает от чрезвычайно высокой частоты событий FN: восемьдесят процентов пожилых пациентов в японском исследовании, где первичная профилактика не была предложена, и 40% в канадском исследовании, где только 28% пациентов прошли профилактическое лечение. В других исследованиях общая частота событий FN составляла не более 12% даже в старшей подгруппе. В этих исследованиях значительная доля (49% -100%) пациентов получала первичную профилактику G-CSF, за исключением Jones et al. исследование, в котором профилактические антибиотики были рекомендованы всем пациентам (хотя авторы заявляют, что не знают точного числа пациентов, которые получали антибиотик профилактически) , , , . Таким образом, наше исследование сопоставимо с предыдущими отчетами, подтверждающими использование профилактического G-CSF с протоколом постоянного тока, хотя оптимальный график G-CSF еще предстоит определить.

    Показатель коморбидности CCI Charlson, сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, доцетаксел DC / циклофосфамид, интенсивность дозы DI, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, NA недоступны, пациенты с очками.

    Хотя авторам неизвестно точное число пациентов, прошедших профилактическое лечение антибиотиками.

    Все пациенты были> 70 лет.

    В то время как некоторые онкологи рекомендуют 5-7 ежедневных инъекций филграстима, начиная с 48-72 часов после начала химиотерапии, другие рекомендуют pegfilgrastim для достижения поддержки длительного действия. Наши пациенты получали только 2 инъекции G-CSF в качестве первичной профилактики с сопоставимыми результатами с предыдущими исследованиями с разными графиками поддержки G-CSF. Следует отметить, что Chan et al. предоставили протокол, аналогичный нашему, короткий первичный профилактический протокол G-CSF. Там пациенты получали 3 инъекции через день и имели сопоставимые результаты для событий FN .

    Преимущество поддержки G-CSF, по-видимому, является существенным. Недавний метаанализ, основанный на 61 рандомизированном клиническом исследовании с различными типами опухолей и включавшем 24 796 пациентов, которые сравнивали химиотерапию с G-CSF и без него, показал, что смертность от всех причин с медианным наблюдением за 3 года была значительно снижена при поддержке G-CSF , что еще более усиливает его использование в клинической практике. Однако инъекции G-CSF могут иметь значительные побочные эффекты, такие как сильная боль в костях (что стало причиной госпитализации для одного пациента в текущем исследовании), аллергическая реакция и лихорадка .

    В последнее десятилетие в нескольких публикациях сообщалось об увеличении скорости использования G-CSF в адъювантной установке — . Как и ожидалось, принятие поддержки G-CSF в качестве стандарта в онкологической практике вызывает экономические проблемы — . Семь дней лечения филграстимом стоят $ 500-800, а одна инъекция pegfilgrastim стоит $ 1500-2000. Поскольку протокол DC основан на 4 циклах химиотерапии, финансовое бремя, связанное с поддержкой G-CSF, может достигать 8000 долларов США на пациента. В последнее время широко распространенное использование режима постоянного тока с поддержкой G-CSF добавило к бюджетным ограничениям при адъювантной терапии пациентов с раком молочной железы. Younis et al. отметил, что более высокая заболеваемость FN, связанная с режимом DC, привела, как и ожидалось, к менее благоприятным оценкам затрат-полезности. Добавление G-CSF ко всем пациентам удвоило оценочную стоимость на год жизни, скорректированный на качество (QALY), при сравнении 4 циклов DC до 4 циклов AC . Следует отметить, что события FN обычно требуют госпитализации.

    Наши пациенты получали только 2 инъекции G-CSF в качестве первичного профилактического лечения с более низкой частотой событий FN по сравнению с некоторыми предыдущими публикациями. Однако у 10,6% пациентов по-прежнему было по крайней мере одно событие FN. Это ставит вопрос о том, приведет ли более чем к двум инъекциям или предварительному управлению пегфилграстимом еще больше снизить риск таких событий.

    Ограничениями этого исследования являются его ретроспективный дизайн и использование когорты пациентов из одного центра. Тем не менее, мы включили всех последовательных пациентов, которые получили протокол, и отсутствовали данные для любого из пациентов. Только 8 из 131 пациента (6%) были назначены на режим DC без протокола G-CSF, из которых 5 пациентов не получали никакой поддержки G-CSF. Это исключает потенциальный уклон, который пациенты, склонные к разработке FN, были предложены другим протоколом G-CSF.

    Таким образом, поддержка первичного профилактического фактора роста на днях 8 и 12 обеспечивает приемлемый вариант для доставки протокола постоянного тока. Наши результаты соответствуют другим ретроспективным протоколам, использующим более длинные графики поддержки факторов роста. Дальнейшие исследования необходимы для определения наиболее подходящего режима G-CSF для протокола постоянного тока.

    Химические свойства

    Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.

    Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

    Фармакологическое действие

    Цитостатическое, противоопухолевое.

    Фармакодинамика и фармакокинетика

    Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином, находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.

    Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин.

    Фармакокинетика

    Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.

    Средство имеет высокую степень связывания с белками (альбуминами, альфа1-кислым гликопротеином, липопротеином), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450. В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.

    Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в доксорубицином, его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.

    В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.

    Доцетаксел – препарат первой линии для лечения рака молочной железы. Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и доксорубицином при поражении региональных лимфоузлов.

    Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.

    Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом, если ранее не проводилась химиотерапия.

    Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин).

    Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела ( + 5-фторурацил, цисплатином).

    Средство противопоказано к приему:

    • при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
    • пациентам с аллергией на действующее вещество;
    • беременным женщинам;
    • при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ, билирубина и тд.);
    • во время лактации.

    Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии:

    • тромбоцитопения, тошнота, нейтропения, диарея, анемия, рвота, рост уровня ферментов печени;
    • гипер- и парестезии, стоматит;
    • миалгия, высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия, бронхоспазм (редко);
    • гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
    • онихолизис, отеки и асцит;
    • повышение артериального давления, сердечная аритмия.

    Редко возникают: пневмонит, инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоцистная пневмония. Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.

    Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

    Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон).

    Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.

    Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% хлорида натрия.

    При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения, кожные реакции, периферическая невропатия, падение уровня нейтрофилов) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.

    Симптомами передозировки являются: миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность.

    При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфического антидота у лекарства нет.

    Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4. Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента. Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с терфенадином, эритромицином, циклоспорином, тролеандомицином.

    При проведении исследований in vitro эритромицин, пропранолол, фенитоин, сульфаметоксазол, пропафенон, салицилат, вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.

    Условия продажи

    По рецепту.

    Условия хранения

    Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.

    Срок годности

    Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.

    Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).

    Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.

    Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма, эритемы, генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.

    Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.

    Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.

    Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.

    Детям

    Опыт применения Доцетаксела в педиатрической практике ограничен. Его, как правило, не используют для лечения детей.

    При беременности и лактации

    Лекарство не назначают беременным женщинам и пациенткам во время кормления грудью. Более того, рекомендуется использовать надежные способы предохранения от беременности.

    Препараты, в которых содержится (Аналоги Доцетаксела)

    Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

    Распространенные аналоги средства: Доцетаксел Сандоз, Таутакс, Доцетера, Доцетаксел, Таксотер, Доцетаксел-Рус, Доцетаксел-Филаксис, Новотакс, Онкодоцел, Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).

    Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?

    Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин, за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.

    Отзывы

    Применение этого средства при лечении рака активно обсуждается. На форумах часто встречается вопрос о том, как переносится Доцетаксел. Отзывы об эффективности препарата положительные. Однако часто возникает онемение пальцев ног и рук, слабость, головные боли, заторможенности и общая слабость.

    Отзывы пациентов о Доцетакселе:

    • “… Мне уже 4 раз его назначили. Все еще немеют пальцы на левой руке, в носу корочки, волосы почти выпали, пришлось сбрить, суставы болят. Но в целом, терпеть можно”;
    • “… Во время лечения у меня упало зрение сильно, и стала кружиться голова, поэтому врач решил отменить это средство. А так оно вроде помогало”;
    • “… Лечу им рак молочной железы, пока что побочки терпимые. Правда, из-за лишнего веса мне стало сложно передвигаться”.

    Цена Доцетаксела, где купить

    Цена Доцетаксела в Москве составляет от 800 до 1100 рублей за одну ампулу, дозировкой 20 мг на мл. Купить Доцетаксел-Тева, производства Актавис, Италия, можно за 700 рублей, один флакон, 20 мг.

    Эффективность доцетаксела в лечении рака молочной железы

    Исследование Таксотера® демонстрирует повышение выживаемости и снижение числа рецидивов у пациентов с ранней стадией рака молочной железы. Согласно последним данным клинического исследования, использование химиотерапевтического препарата

    Пресс-релиз предоставлен компанией Авентис.

    Исследование Таксотера® демонстрирует повышение выживаемости и снижение числа рецидивов у пациентов с ранней стадией рака молочной железы.

    Согласно последним данным клинического исследования, использование химиотерапевтического препарата Таксотер® (доцетаксел) производства компании Авентис существенно повышает уровень выживаемости женщин на ранней стадии рака молочной железы и снижает риск рецидива по сравнению со стандартным лечением.

    Результаты исследования международной группы по изучению рака молочной железы BCIRG 001/TAX 316, которые прозвучали на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио 5 декабря, показали, что у женщин с опухолью и метастазами в лимфатические узлы на ранних стадиях рака молочной железы, получавших комбинированную химиотерапию на основе Таксотера® после оперативного вмешательства, риск смерти снизился на 30% при 55-месячном наблюдении, рецидивы рака — на 28% по сравнению с женщинами, получавшими стандартную адъювантную химиотерапию.

    Первый анализ BCIRG 001, обнародованный на встрече Американского общества онкологов (ASCO) в мае 2002 года доктором Жан Марком Набхольтцем, организовавшим исследование, свидетельствовал, что химиотерапия с включением Таксотера® была особенно эффективна у женщин как с гормон-рецептор позитивными, так и гормон-рецептор негативными опухолями. Настоящий анализ показал, что Таксотер® является единственным таксаном, который способствует увеличению показателя выживаемости независимо от гормон-рецепторного статуса опухолей.

    Авентис планирует использовать данные III фазы этого исследования для регистрации документации в США и ЕС в начале 2004 года для использования Таксотера® на ранних стадиях рака молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, поддающихся оперативному вмешательству. Таксотер® сейчас назначается для лечения рака молочной железы с наличием метастазов или местно распространенного рака после негативного результата предыдущей химиотерапии.

    «Последние данные, которые отражают около пяти лет послеоперационного наблюдения, демонстрируют, что добавление Таксотера® к стандартному антрациклиновому режиму в качестве адъювантного препарата существенно снижает риск рецидива у женщин на ранних стадиях рака молочной железы, — отмечает профессор Джон Маккей, член научного комитета BCIRG и глава Программы Северной Альберты по изучению рака молочной железы в Институте Cross Cancer в Эдмонтоне (Канада). — Исходя из результатов исследования, можно предположить, что мы сможем более эффективно лечить женщин на ранних стадиях болезни, предлагая им высокоэффективный адъювантный химиотерапевтический режим».

    Результаты исследования

    В ходе исследования сравнивались комбинации Таксотера®, доксорубицина (Адриамицин) и циклофосфамида (Цитокан) (TAC) со стандартными режимами 5-флуороурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC).

    В многоцентровое исследование, проводимое BCIRG с июня 1997 по июнь 1999 года, была включена 1491 женщина в пре- и постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы из 112 клиник 20 стран мира. Женщин рандомизировали для получения либо TAC, либо FAC в постоперационном периоде.

    По результатам исследования зарегистрировано 28-процентное улучшение безрецидивной выживаемости (первичная конечная точка, p=0,001) у пациентов, получавших ТАС, по сравнению с пациентами, применявшими FAC. Подобное улучшение отмечалось независимо от количества пораженных лимфоузлов, гормон-рецепторного и HER-2 статуса. Результаты исследования показали 30-процентное снижение уровня смертности (p=0,008) у женщин, получавших химиотерапию, основанную на Таксотере®.

    «Результаты этого важного исследования показывают, что Таксотер® продлевает жизнь женщин, больных раком молочной железы с вовлеченными в патологический процесс лимфоузлами, — подчеркнул доктор Франк Дуглас, исполнительный вице-президент Комитета по усовершенствованию и регистрации лекарственных средств и член Совета директоров компании Авентис. — Подобные результаты на ранних стадиях рака молочной железы обнадеживают нас, и мы будем использовать их при подаче документации для регистрации новых показаний для Таксотера® в начале следующего года».

    Побочные явления химиотерапии

    В течение длительного наблюдения женщин, принимавших участие в исследовании, не было выявлено поводов для беспокойства о безопасности препарата, помимо зафиксированных при первом промежуточном анализе.

    В частности, режим TAC ассоциировался с более высоким уровнем фебрильной нейтропении (низкий уровень лейкоцитов в крови, что может приводить к развитию инфекции), чем с FAC (24,7% по сравнению с 2,5%). Однако рост случаев фебрильной нейтропении не привел к увеличению числа тяжелых инфекций, также не было зафиксировано случаев смерти из-за возникшей инфекции. Помимо этого, пациенты, участвовавшие в исследовании, не получали с профилактической целью Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) — эффективное и широко применяемое средство, предотвращающее нейтропению у пациентов, получающих химиотерапию.

    В ходе исследования сравнивали одинаковое количество циклов лечения для обеих участвовавших групп. Более 90% пациентов обеих групп прошли все 6 циклов лечения.