Комбивир инструкция по применению

Зилакомб

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря па прием Зилакомба или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе Зилакомбом, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Гематологические нарушения

На фоне терапии препаратом возможно развитие гематологических нарушений: анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при концентрации гемоглобина 90 г/л (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1000/мкл. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием — ВИЧ-инфекцией. Лечение необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение активности биохимических маркеров).

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов в виде монотерапии или в комбинации, в том числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом, случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе), дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания), неврологические симптомы (мышечная слабость).

Следует применять с осторожностью у всех пациентов (особенно тучных женщин) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Повышенному риску подвергаются пациенты с коинфекцией гепатитом С, получающие терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина. Прием аналогов нуклеозидов следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз).

Перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцеральное отложение жира («горб буйвола»), похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и НИОТ, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в отношении способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль. Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Оппортунистические инфекции.

При приеме препарата и другой антиретровирусной терапии возможность развития оппортунистических инфекций сохраняется. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением специалиста по лечению ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиваться воспалительные реакции, а также резидуальные оппортунистические инфекции, что иногда приводит к серьезным клиническим последствиям или усилению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретининт, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

На фоне синдрома иммунного восстановления возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре). Время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В случае появления мышечной слабости, дрожи, тремора, гиперактивности пациентам рекомендуется незамедлительно уведомить лечащего врача.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В

Следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно обострение гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев после отмены препарата.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или циррозом печени может быть необходимо снижение суточной дозы зидовудина. Зилакомб, поскольку является комбинированным препаратом с фиксированной дозировкой, не рекомендован к использованию у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и препарата, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этом случае рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Остеонекроз

Развитие остеонекроза обусловлено действием множества факторов (в том числе прием глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), в частности, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ и/или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Данной категории пациентов следует рекомендовать обратиться к специалисту в случае появления суставных болей, скованности и тугоподвижности в суставах.

Митохондриальные дисфункции

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Были зарегистрированы следующие нежелательные явления: гематологические нарушения — анемия, нейтропения; метаболические нарушения — повышение концентрации лактата и липазы. Данные явления в основном носили транзиторный характер. Отмечались отдаленные неврологические проявления (гипертонус, судорожный синдром, поведенческие расстройства). В настоящий момент неизвестно, являются ли неврологические нарушения стойкими или транзиторными. Дети, подвергавшиеся воздействию аналогов нуклеотидов и нуклеозидов в период внутриутробного развития, в случаях проявления соответствующей симптоматики нуждаются в клиническом наблюдении и обследовании для диагностики митохондриальной дисфункции.

Заболевания печени

Риск серьезных, вплоть до летальных, осложнений со стороны печени повышается у пациентов с гепатитом В или С. Пациенты с предшествовавшими заболеваниями печени, включая хронические активные гепатиты, имеют повышенный риск нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в наблюдении в соответствии с принятыми стандартами. При очевидном ухудшении течения заболевания печени у данной группы пациентов необходимо принять решение о перерыве или прекращении терапии препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов препарата.

Комбивир (Combivir®)

Последняя актуализация описания производителем 30.07.2004 Фильтруемый список

Действующее вещество:

Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

АТХ

J05AR01 Зидовудин + ламивудин

Фармакологическая группа

  • Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
ламивудин 150 мг
зидовудин 300 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; натрия крахмала гликолят тип А; кремний коллоидный безводный; магния стеарат
состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G; гипромелоза; титана диоксид; макрогол 4000; полисорбат 80

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное.

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина — 80–85%, зидовудина — 60–70%). После приема внутрь Cmax достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T1/2 — 5–7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ−1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата Комбивир

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм3).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75·109/л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто— головная боль; очень редко— парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда— тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко— панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Со стороны кожных покровов: часто— сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— артралгия, мышечные поражения; редко— рабдомиолиз.

Прочие: часто— усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эссенциальная апластическая анемия; очень редко— апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— головокружение; редко— бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко— кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда— одышка; редко— кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, боль в животе и диарея; иногда— метеоризм; редко— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто— повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко— такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто— пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко— сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— миалгия; иногда— миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко— гинекомастия.

Прочие: часто— общее недомогание; иногда— лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко— озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае — отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0·109/л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4–6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови — не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1–3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6–7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата Комбивир

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Комбивир

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека Вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1
ВИЧ
ВИЧ-1 инфекция
ВИЧ-инфекция
ВИЧ/СПИД инфекция
Инфекции на фоне ВИЧ
Развернутая стадия ВИЧ-инфекции
СПИД
СПИД у детей

Комбивир

Комбивир: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  1. 8. Особые указания
  2. 9. Лекарственное взаимодействие
  3. 10. Аналоги
  4. 11. Сроки и условия хранения
  5. 12. Условия отпуска из аптек
  6. 13. Отзывы
  7. 14. Цена в аптеках

Латинское название: Combivir

Код ATX: J05AR01

Действующее вещество: Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

Производитель: Glaxo Operations UK Limited (Великобритания)

Актуализация описания и фото: 12.08.2019

Комбивир – противовирусное комбинированное лекарственное средство активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Комбивира – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, белого или почти белого цвета, на одной из сторон выгравирована надпись, разделенная риской – «GXFC3» (по 10 шт. в блистерах Ал/ПВХ, по 6 блистеров в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

  • Действующие вещества: ламивудин – 150 мг, зидовудин – 300 мг;
  • Вспомогательные компоненты: безводный коллоидный кремний, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), стеарат магния;
  • Пленочная оболочка: опадрай белый (диоксид титана, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 400).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – активные компоненты Комбивира – представляют собой мощные селективные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Данные соединения последовательно метаболизируются при участии внутриклеточных киназ до 5′-трифосфата (ТФ). Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусное действие Комбивира вызвано в основном встраиванием их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, следствием чего является обрыв цепи. Трифосфаты зидовудина и ламивудина характеризуются значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам, содержащимся в человеческих клетках.

При комбинации ламивудина и других антиретровирусных препаратов (зидовудин, абакавир, зальцитабин, невирапин) in vitro антагонизм их взаимного действия не был выявлен. Антагонистические эффекты in vitro также не наблюдались при совместном включении в терапию зидовудина и других антиретровирусных лекарственных средств (интерферон-альфа, ламивудин, диданозин, абакавир).

Исследования in vitro доказали, что ламивудин обладает слабым цитотоксическим действием на лимфоциты периферической крови, а также на моноцитарно-макрофагальные и лимфоцитарные клеточные линии и ряд определенных стволовых клеток костного мозга. Это говорит о широком терапевтическом индексе данного активного компонента Комбивира in vitro.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вызвана мутацией в кодоне M184V, находящемся недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данная мутация выявлена в условиях как in vitro, так и у больных – носителей вируса ВИЧ-1, проходивших комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ), предполагающую применение ламивудина. Мутация в кодоне M184V обуславливает существенное снижение сенситивности к ламивудину и значительное уменьшение способности вируса к репликации, согласно данным исследований in vitro. Последние подтвердили, что устойчивые к зидовудину изоляты вируса могут оказаться чувствительными к его действию, если у этих изолятов в одно и то же время возникнет устойчивость к ламивудину. Однако клиническое значение подобных метаморфоз на сегодняшний день не определено.

Резистентность вируса к аналогам тимидина, включая зидовудин, хорошо изучена и вызвана постепенным кумулированием специфических мутаций в 6 кодонах (219, 215, 210, 70, 67, 41) обратной транскриптазы ВИЧ. У вирусов возникает фенотипическая резистентность к аналогами тимидина вследствие комбинированных мутаций в кодонах 215 и 41 либо накопления как минимум 4-х из 6-ти мутаций. Данные мутации самостоятельно не вызывают высокую перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что делает возможным в дальнейшем применение других одобренных ингибиторов обратной транскриптазы.

Два вида мутаций обуславливают развитие множественной резистентности к действию лекарств. В первом случае мутации возникают в 151, 116, 77, 75 и 62 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае происходит T69S мутация, заключающаяся во вставке 6 пар азотистых оснований в данной позиции. Это сопровождается возникновением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к остальным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Обе разновидности этих мутаций существенно ограничивают способы терапевтического лечения ВИЧ-инфекции.

При проведении клинических исследований сочетание зидовудина и ламивудина обуславливало снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и повышение концентрации CD4+ клеток. Данные экспериментов говорят о том, что комбинация зидовудина и ламивудина либо применение ламивудина на фоне зидовудинсодержащего режима терапии способствует значительному уменьшению риска ухудшения состояния больного и снижению смертности.

Монотерапия зидовудином или ламивудином, проведенная по отдельности, приводит к появлению изолятов ВИЧ со сниженной сенситивностью к данным соединениям in vitro. При этом пациенты, ранее не проходившие АРТ, могут столкнуться с торможением образования штаммов ВИЧ, устойчивых к действию зидовудина, при назначении комбинированной терапии Комбивиром. Однако тесты на чувствительность ВИЧ к данным соединениям in vitro не являются стандартизованными, поэтому не исключается влияние на их результаты разнообразных методологических факторов. На сегодня связь между сенситивностью к зидовудину и/или ламивудину in vitro и лечебным эффектом терапии недостаточно изучена.

Зидовудин и ламивудин широко применяются в качестве элементов комбинированной АРТ вместе с другими антиретровирусными препаратами этой же категории НИОТ либо других категорий . Комбинированные схемы АРТ, в состав которых входит ламивудин, дают хорошие результаты при лечении больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, и больных, у которых выявлены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются через стенки кишечника. После перорального приема у взрослых пациентов биодоступность зидовудина составляет 60–70%, а ламивудина – 80–85%. Максимальные концентрации данных веществ в плазме крови регистрировались примерно через 0,5 часа (для зидовудина) и 0,75 часа (для ламивудина) и были равны 1,8 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно.

Степень всасывания зидовудина и ламивудина и период их полувыведения при совместном приеме с пищей не отличаются от данных показателей при приеме натощак, однако скорость всасывания веществ несколько замедляется.

Измельчение таблеток и их прием внутрь с незначительным количеством жидкости либо пищи полутвердой консистенции не отражается на фармакологических свойствах Комбивира и не влияет на лечебный эффект. Это подтверждается фармакокинетическими и физико-химическими свойствами активных компонентов при условии, что больной однократно принимает 100% измельченной таблетки.

При инфузии средний объем распределения для зидовудина и ламивудина равен 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Для ламивудина характерны линейная фармакокинетика при приеме в терапевтических дозах и ограниченное связывание с альбумином плазмы крови (in vitro менее 36% альбумина, содержащегося в сыворотке крови). Связывание зидовудина с белками плазмы крови осуществляется на 34–38%. По этой причине взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными средствами путем их замещения в местах связывания на белках практически невозможно.

Зидовудин и ламивудин проникают в спинномозговую жидкость и ЦНС. Через 2–4 часа после приема внутрь соотношение между содержанием данных веществ в ликворе и в сыворотке крови равно примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Ламивудин выводится из организма в основном через почки в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия практически отсутствуют вследствие незначительного метаболизма в печени (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы крови.

Основным метаболитом зидовудина в моче и плазме крови является 5′-глюкуронид данного соединения. Примерно 50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки.

Период полувыведения ламивудина равен 5-7 часам. Его системный клиренс составляет около 0,32 л/ч/кг, причем почечный клиренс, осуществляющийся посредством активной канальцевой секреции через систему транспортировки органических катионов, составляет свыше 70%.

При инфузии зидовудина приблизительный период полувыведения равен 1,1 часа, а средний системный клиренс составляет около 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс вещества равен 0,34 л/ч/кг и осуществляется путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет) исследования фармакокинетики зидовудина и ламивудина не проводились.

У детей возрастом старше 5–6 месяцев фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых. После перорального приема вещество хорошо всасывается из кишечника как у взрослых, так и у детей во всем диапазоне изученных дозировок. Биодоступность зидовудина составляет 60–74% (средний показатель 65%). Максимальная концентрация вещества в равновесном состоянии равна 1,19 мкг/мл после приема зидовудина в виде раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 2,06 мкг/мл после его приема в дозе 180 мг/м2. Прием зидовудина в дозировке 180 мг/м2 4 раза в день обуславливает такую же системную экспозицию у детей, как и его прием в дозировке 200 мг/м2 6 раз в день у взрослых.

Фармакокинетика ламивудина у детей, в целом, идентична таковой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (показатель варьируется в диапазоне 55–65%) у детей младше 12 лет несколько снижена. Системный клиренс в этой группе пациентов выше, чем у взрослых, причем наблюдается определенная тенденция к снижению по мере взросления (к 12 годам наблюдаются такие же показатели, как у взрослых). По этой причине рекомендуемая доза ламивудина у пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 12 лет при массе тела 6–40 кг) равна 8 мг/кг в день. Следует учесть, что экспозиция у детей возрастом 2–6 лет может снижаться на 30% по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При почечной недостаточности наблюдаются нарушения выведения ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. У пациентов с КК менее 50 мл/мин рекомендуется уменьшение дозы ламивудина. Уровень зидовудина в плазме также повышается у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с дисфункциями печени наблюдается снижение глюкуронизации по причине цирроза печени, следствием чего может стать кумуляция зидовудина. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходима коррекция доз Комбивира.

В период беременности фармакокинетика зидовудина и ламивудина остается неизменной. Предполагается, что вещества пассивно проникают через гематоплацентарный барьер, что подтверждается их обнаружением в сыворотке крови новорожденного в тех же концентрациях, что и в пуповинной крови при родах и сыворотке крови матери.

Показания к применению

Согласно инструкции, Комбивир применяют для терапии ВИЧ-инфекции у детей (с весом не менее 14 кг) и взрослых.

  • Тяжелая анемия (показатель гемоглобина ниже 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл);
  • Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов меньше 0,75×109/л);
  • Масса тела у детей менее 14 кг;
  • Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину или любому из компонентов лекарственного средства.

Зидовудин снижает уровень передачи ВИЧ от матери к ребенку при приеме Комбивира беременными женщинами, с последующей терапией новорожденного. Однако подобных данных относительно ламивудина нет, его безопасность применения при беременности не установлена. Также нет данных относительно комбинированного применения зидовудина и ламивудина. Поэтому беременным женщинам, особенно в I триместре, препарат рекомендуется к применению, только если ожидаемая польза для матери выше вероятного риска для плода.

Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, ВИЧ-инфицированным женщинам, которые лечатся Комбивиром, при любых условиях нельзя кормить ребенка грудью.

При нарушениях функции печени тяжелой степени и при нарушении функции почек с клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин рекомендуется применять отдельно препараты зидовудина и ламивудина.

При терапии пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность с учетом возрастных изменений, таких как нарушение функции почек или изменения гематологических показателей.

Инструкция по применению Комбивира: способ и дозировка

Лечение Комбивиром должны проводить специалисты с опытом терапии ВИЧ-инфицированных пациентов.

Таблетки Комбивир принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее следует измельчить и добавить к небольшому количеству жидкости или пищи и незамедлительно принять сразу после измельчения.

Рекомендованный режим дозирования для взрослых и детей в зависимости от массы тела:

  • ≥30 кг – 1 таб. 2 раза/сут;
  • 21-30 кг – 1/2 таб. утром и 1 таб. вечером;
  • 14-21 кг – 1/2 таб. 2 раза/сут.

Если необходимо уменьшить дозу Комбивира, отменить ламивудин или зидовудин, либо снизить дозу одного из этих компонентов, рекомендуется применять монопрепараты ламивудина (Эпивир – таблетки или раствор для приема внутрь) и зидовудина (Ретровир – раствор для приема внутрь или капсулы).

При анемии (гемоглобин ≤5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтропении (нейтрофилы ≤1,0 х 109/л) возможно необходима коррекция дозы зидовудина, поэтому при таких показателях следует использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина.

На сегодня нет данных об аддитивной токсичности зидовудина и ламивудина, поэтому Комбивир может вызывать побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности.

Побочные эффекты ламивудина:

  • Кроветворная и лимфатическая система: нечасто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия;
  • Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
  • Нервная система: часто – головная боль; очень редко – парестезии, есть сообщения о периферической нейропатии, но ее связь с приемом ламивудина неизвестна;
  • Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – боль в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; редко – повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (нет достоверных данных о связи с терапией ламивудином);
  • Гепатобилиарная система: нечасто – транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ);
  • Кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – алопеция, сыпь;
  • Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – мышечные нарушения, артралгия; редко – рабдомиолиз;
  • Общие и местные реакции: часто – общее недомогание, усталость, лихорадка.

Побочные эффекты зидовудина:

  • Кроветворная и лимфатическая система: часто – лейкопения, нейтропения и анемия (возможно, потребуется переливание крови); нечасто – панцитопения (с гипоплазией костного мозга) и тромбоцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия; очень редко – апластическая анемия;
  • Обмен веществ и питание: часто – гиперлактатемия; редко – анорексия, молочнокислый ацидоз, накопление/перераспределение липидной ткани (частота зависит от различных факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов);
  • Психика: редко – тревожное состояние, депрессия;
  • Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение; редко – парестезии, сонливость, бессонница, судороги, снижение умственной активности;
  • Сердечно-сосудистая система: редко – кардиомиопатия;
  • Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка; редко – кашель;
  • ЖКТ: очень часто – тошнота; часто – боль в животе, рвота, диарея; нечасто – метеоризм; редко – извращение вкуса, пигментация слизистой полости рта, диспепсия, панкреатит;
  • Гепатобилиарная система: часто – повышение уровней билирубина и печеночных ферментов; редко – поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом;
  • Кожа и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – зуд, сыпь; редко – пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость;
  • Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – миалгия; нечасто – миопатия;
  • Почки и мочевыводящие пути: редко – частое мочеиспускание;
  • Репродуктивная система и молочные железы: редко – гинекомастия;
  • Общие и местные реакции: часто – общее недомогание; нечасто – астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко – боль в груди, озноб, гриппоподобный синдром.

Информация о передозировке Комбивира ограничена. При приеме зидовудина или ламивудина в высоких дозах не выявлены другие специфические симптомы, кроме некоторого усиления побочных действий препарата. Летальный исход отсутствовал в 100% случаев, а состояние пациентов постепенно нормализовалось.

При передозировке рекомендуется мониторинг состояния больного для своевременного определения острых признаков интоксикации и назначение поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится методом диализа, в этом случае допускается применение непрерывного гемодиализа, однако соответствующий клинический опыт такой терапии недостаточен. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но данные способы усиливают элиминацию глюкуронида, являющегося его метаболитом.

В случае необходимости подбора дозы индивидуально рекомендуется использование отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащий врач должен руководствоваться инструкцией по применению этих лекарственных средств.

Поскольку применение Комбивира или других антиретровирусных препаратов не исключает развития у пациентов оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, пациентам следует находиться под регулярным наблюдением медицинского персонала, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Отсутствуют данные о влиянии зидовудина и ламивудина на женскую фертильность.

Терапия Комбивиром, как и другими антиретровирусными препаратами, не предотвращает возможность передачи ВИЧ при переливании зараженной крови или половых контактах, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Особые указания по применению Комбивира при различных состояниях/заболеваниях:

  • Гематологические нарушения: прием зидовудина может спровоцировать развитие нейтропении, анемии и лейкопении (обычно вторичной вследствие нейтропении); чаще такие эффекты наблюдаются в случае назначения высоких доз зидовудина (1,2-1,5 г/сут) на поздних стадиях заболевания при снижении костномозгового резерва до начала терапии, поэтому у больных, получающих Комбивир, следует проводить доскональный контроль показателей крови. Поскольку такие гематологические патологии обычно появляются спустя 4-6 недель от начала лечения, пациентам с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется контролировать показатели крови не реже 1 раза в 2 недели в первые три месяца терапии, затем – не реже 1 раза в месяц. При ВИЧ-инфекции на ранней стадии со стороны системы крови побочные эффекты отмечаются редко, поэтому общий анализ крови допустимо делать, ориентируясь на самочувствие пациентов, 1 раз в 1-3 месяца. В случае развития миелосупрессии либо тяжелой анемии в процессе терапии Комбивиром, а также у больных с предшествующим угнетением костного мозга (гемоглобин ниже 5,59 ммоль/л (9 г/дл) или нейтрофилы менее 1,0×109/л) возможно будет необходимо специально подбирать дозу зидовудина, а так как в препарате Комбивир отдельно это сделать невозможно, рекомендуется использовать монопрепараты зидовудина и ламивудина;
  • Панкреатит: описаны редкие эпизоды развития панкреатита у больных, принимавших зидовудин и ламивудин, но не установлено достоверно, связано ли осложнение с приемом препаратов либо с основным заболеванием – ВИЧ-инфекцией. Терапию следует прекратить немедленно в случае появления клинических признаков или данных лабораторных исследований, указывающих на развитие панкреатита (тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, повышение уровня биохимических маркеров), до исключения подозрения на панкреатит;
  • Ацидоз молочнокислый/выраженная гепатомегалия со стеатозом: есть данные о редких, но с вероятностью летального исхода, случаях молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (большинство из них зарегистрировано у женщин). Клиническими симптомами молочнокислого ацидоза являются: общая слабость, потеря аппетита и внезапная необъяснимая потеря веса, желудочно-кишечные нарушения, учащение дыхания и одышка. Приостановить применение Комбивира необходимо, если у пациента наблюдаются клинические и лабораторные симптомы ацидоза молочнокислого или гепатотоксичности (в т. ч. гепатомегалия и стеатоз, даже если уровни трансаминаз не повышены). При наличии факторов риска поражения печени препарат необходимо принимать с осторожностью;
  • Перераспределение подкожно-жировой клетчатки: у некоторых больных могут наблюдаться (по отдельности или в комплексе) следующие симптомы: накопление/перераспределение липидной ткани, включая дорсоцервикальное отложение жира у основания шеи – «горб буйвола», центральный тип ожирения, увеличение молочных желез, истончение лицевого подкожно-жирового слоя и уменьшение липидного слоя на конечностях, повышение уровней глюкозы и сывороточных липидов в крови. При этом синдром липодистрофии обусловлен многофакторной этиологией; к примеру, пожилой возраст, стадия ВИЧ-инфекции и продолжительность курса антиретровирусной терапии возможно синергичны, и играют важную роль в накоплении/перераспределении липидов вследствие применения Комбивира. В настоящее время отдаленные последствия отмеченных побочных эффектов неизвестны. Нарушения жирового обмена следует лечить в зависимости от их клинических проявлений. Необходимо определять уровни глюкозы и липидов в сыворотке крови, а также проводить клинический осмотр больных, который должен включать оценку физикальных признаков перераспределения липидной ткани;
  • Синдром восстановления иммунитета: в начале терапии антиретровирусными препаратами пациентов с ВИЧ-инфекцией при тяжелом иммунодефиците на фоне резидуальной или асимптоматической оппортунистической инфекции вероятно обострение воспалительного процесса, это может серьезно ухудшить состояние или усугубить симптоматику. Обычно такие эффекты наблюдаются на протяжении первых недель или месяцев от начала антиретровирусного лечения, наиболее значимые из них – генерализованное и/или локализованное (фокальное) микобактериальное поражение, цитомегаловирусный ретинит и пневмоцистоз. Любые признаки воспалительных процессов следует выявлять немедленно и в случае необходимости сразу приступать к терапии;
  • Сопутствующий вирусный гепатит В: Комбивир рекомендуется применять с осторожностью при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В, так как в редких случаях может развиться обострение гепатита в случае отмены ламивудина. Необходим периодический мониторинг работы печени и маркеров репликации вируса гепатита В;
  • Сопутствующий вирусный гепатит С: при одновременном приеме зидовудина и рибавирина наблюдалось усугубление анемии (механизм развития эффекта не выяснен), поэтому сочетанное применение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, особенно при наличии данных в анамнезе о зидовудин-индуцированной анемии. Необходимо рассмотреть возможность отмены зидовудина в результате смены режима антиретровирусной терапии;
  • Вождение автотранспорта и управление сложными механизмами: специальные исследования влияния зидовудина и ламивудина на время реакции и быстроту психомоторного реагирования не проводились, исходя из фармакологических свойств этих препаратов такое влияние маловероятно, но необходимо учитывать клиническое состояние больного и характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования для определения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды работ не проводились. Фармакологические характеристики данных веществ свидетельствуют о низкой вероятности такого воздействия. Следует учитывать состояние пациента, а также характер побочных действий зидовудина и ламивудина.

Лекарственное взаимодействие

В состав препарата Комбивир входят зидовудин и ламивудин, поэтому он может вступать во взаимодействия, характерные для любого из его компонентов.

Только малая часть ламивудина участвует в обмене веществ и связывается с белками плазмы. Почти полностью препарат в неизменном виде выводится почками, поэтому вероятность метаболических взаимодействий невелика. Тем не менее необходимо учитывать следующие взаимодействия с ламивудином:

  • Лекарственные средства, выводящиеся с помощью катион-транспортной системы – возможно взаимодействие с ламивудином из-за использования одного пути выведения;
  • Ко-тримоксазол (160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола) – на 40% повышает концентрацию в плазме ламивудина (прием в терапевтических дозах). При нормальной функции почек коррекция дозы ламивудина не нужна, у пациентов с почечной недостаточностью одновременно Ко-тримоксазол и Комбивир применяются с осторожностью. На фармакокинетику сульфаметоксазола или триметоприма ламивудин не оказывает влияния. Эффект совместного применения препаратов для терапии токсоплазмоза и пневмоцистоза не изучался;
  • Зальцитабин – не рекомендуется к применению в комбинации с Комбивиром, поскольку ламивудин может угнетать его внутриклеточное фосфорилирование.

Зидовудин связывается с белками плазмы незначительно, преимущественно он элиминируется посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с зидовудином:

  • Атоваквон – зидовудин не влияет на его фармакокинетику, но атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (AUC зидовудина в равновесном состоянии возрастает на 33%, а Cmax в плазме глюкуронида уменьшается на 19%). При применении зидовудина от 500-600 мг/сут в комплексе с 3-х недельным курсом терапии острого пневмоцистоза атоваквоном маловероятно увеличение частоты побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией в плазме зидовудина. В случае необходимости более продолжительного курса совместной терапии следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного;
  • Кларитромицин – снижает всасывание зидовудина (требуется соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 2 часов);
  • Ламивудин – повышает на 13% время воздействия зидовудина, увеличивает на 28% его Cmax в плазме, но при этом значительно не изменяет общую экспозицию зидовудина (AUC); зидовудин на фармакокинетику ламивудина не влияет;
  • Фенитоин – в некоторых случаях отмечалось снижение в крови концентрации фенитоина, а в отдельном случае концентрация фенитоина повысилась (следовательно, при одновременном применении Комбивира и фенитоина необходим контроль концентрации фенитоина в крови);
  • Пробенецид – может увеличивать средний T1/2 зидовудина и AUC из-за угнетения образования глюкуронида, снижать почечную экскрецию глюкуронида и, возможно, зидовудина;
  • Рифампицин – возможно уменьшает AUC зидовудина на 48±34%, но клиническое значение этого эффекта неизвестно;
  • Ставудин – возможно ингибирование процесса внутриклеточного фосфорилирования ставудина зидовудином при их одновременном приеме, поэтому такая комбинация не рекомендуется;
  • Ацетилсалициловая кислота, морфин, метадон, кодеин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, напроксен, циметидин, клофибрат, изопринозин – могут нарушать метаболизм зидовудина из-за конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма. До назначения этих препаратов одновременно с Комбивиром, особенно для длительной терапии, необходимо оценить последствия возможных лекарственных взаимодействий;
  • Потенциально нефротоксичные или миелосупрессивные препараты (особенно при терапии острых состояний): пентамидин (при системном введении), дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин – могут повышать риск побочных действий зидовудина (в случае их одновременного назначения с Комбивиром необходим тщательный контроль функции почек и гематологических показателей, при необходимости требуется снизить дозу одного или нескольких препаратов).

Поскольку, несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиться оппортунистические инфекции, возможно для их профилактики потребуется назначение дополнительного антимикробного курса лечения. Для этого рекомендуются ко-тримоксазол, пириметамин, пентамидин (аэрозоль) и ацикловир, поскольку по результатам клинических испытаний выраженное увеличение частоты побочных действий зидовудина при одновременном применении с этими препаратами отсутствует.

Аналоги

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Комбивире

Многочисленные отзывы о Комбивире неоднозначны. Специалисты считают, что дозировку и схему лечения препаратом следует обязательно подбирать с учетом пола, возраста, симптомов основного заболевания, индивидуальной чувствительности, сопутствующих заболеваний и т. д. Пациенты упоминают о частых и достаточно сильных побочных эффектах, при возникновении которых необходимо сразу же обратиться к врачу для подбора дополнительных средств терапии, позволяющих полностью избавиться от нежелательных явлений во время лечения Комбивиром. Также упоминается достаточно высокая стоимость препарата.

Цена на Комбивир в аптеках

В большинстве случаев цена на Комбивир составляет не более 2200–2400 рублей (за упаковку, состоящую из 60 таблеток).