Препарат гистамина

Люди, хоть раз сталкивавшиеся с аллергией, обязательно слышали о необходимости ее нейтрализации при помощи антигистаминных средств. Услышав название данных препаратов, можно подумать, что гистамин – это аллерген, но на самом деле ситуация совершенно иная.

Гистамин представляет собой биологическое вещество, всегда находящееся в организме и не имеющее ничего общего с аллергенами. Активизация его функций и выброс в большом количестве в кровь происходит исключительно при определенных факторах, основным из которых и является аллергическая реакция. Подробней о механизме действия гистамина, его значении для организма и особенностях данного вещества поговорим сегодня.

Значение, роль и функции гистамина в организме

Гистамин – биологически активное вещество, которое участвует в регуляции многих функций организма

Секреция данного вещества происходит из аминокислоты, являющейся основным компонентом белка и называющейся «гистидин». В обычном – неактивном состоянии, гистамин содержится в подавляющем числе клеток организма, которые получили название «гистиоциты». В таком случае вещество неактивно.

При воздействии же целого ряда факторов гистамин способен активизироваться и выбрасываться в больших количествах в общие кровоточные пути организма. В такой форме вещество способно оказывать существенное физиологическое воздействие на организм человека посредством реализации биохимических процессов.

Факторами, активирующими гистамин, считаются:

  1. травмы
  2. патологии
  3. стрессовые ситуации
  4. прием некоторых препаратов
  5. аллергическая реакция
  6. облучение радиацией

Помимо непосредственно внутриорганизменной секреции, гистамин также поступает в организм человека через продукты питания или из медикаментов. На биологическом уровне вещество участвует во многих биохимических процессах. Примером подобного можно считать активное поступление вещества к пораженным тканям для снижения уровня воспаления таковых.

Вне зависимости от того, что провоцирует активизацию гистамина — этот процесс очень важно контролировать.

В противном случае вещество способно спровоцировать:

  • спазмы гладких мышц тела, что нередко провоцирует кашель, проблемы с дыханием или диарею
  • усиленную секрецию адреналина, увеличивающую сердцебиение и артериальное давление
  • увеличенную выработку пищеварительных соков и слизистой в организме
  • сужение или расширение сосудистых структур, нередко чреватое появлением сыпью, отеков, гиперемией кожи и подобными явлениями
  • анафилактический шок, обязательно сопровождающий судорогами, потерями сознания и рвотой

В целом, гистамин важен для организма, но в определенных обстоятельствах доставляет некоторые неудобства и требует должного внимания к своему уровню. К счастью, в условиях современного уровня медицинской помощи проводить необходимые мероприятия несложно.

Как определить уровень гистамина в крови

Норма гистамина в крови от 0 до 0,93 нмоль/л

Определение уровня гистамина в крови реализуется посредством проведения обычного анализа крови. Лабораторные исследования в любом случае позволяют не просто определить переизбыток или, что бывает крайне редко, недостаток вещества, но и существенность имеющихся отклонений.

При желании провести анализ крови с целью определения уровня гистамина необходимо придерживаться базовых правил:

  1. сдавать биоматериал натощак и в утреннее время с 8:00 до 11:00
  2. исключить за 1-2 дня до проведения диагностики прием алкогольных напитков и медикаментов, способствующих неправильной деятельности гистамина в организме
  3. отказаться от сигарет за 3-4 часа до анализа

Обычно результаты обследования готовы уже на 2-3-ий день после его проведения и могут быть сразу же оценены профильным специалистом.

Отметим, что определение уровня гистамина, так скажем, «на глаз» можно провести и в домашних условиях. Для этого необходимо слегка поцарапать руку или ногу и проследить за тем, насколько сильное и красное будет воспаление. Если воспалительный процесс развился существенно, значит – гистамина в организме много. В ином случае, вещество находится на нормальном уровне или даже в недостатке.

Группы гистаминовых рецепторов

Из-за широкой спецификации воздействия гистамина на системы организма он является агонистом сразу для нескольких групп рецепторов, которые в биологии так и называются – рецепторы гистамина.

Основными из них являются:

  • H1-рецепторы – отвечают за участие вещества в секреции некоторых гормонов организма и спазмах гладкой мускулатуры, а также косвенно участвуют в сосудорасширении и сосудосужении под воздействием гистамина.
  • H2-рецепторы – стимулируют секрецию желудочного сока и слизи.
  • H3-рецепторы – участвуют в деятельности нервной системы (преимущественно – секреция соответствующих гормонов: серотонин, норадреналин и т.п.).
  • H4-рецепторы – помогают группе рецепторов «H1» и имеют ограниченное воздействие на ряд неотмеченных ранее систем организма (костный мозг, внутренние органы и т.п.).

Данное вещество оказывает свое действие путем влияния на особые рецепторы, которые находятся на поверхности клеток

Обычно при активизации деятельности гистамина задействуются сразу все группы гистаминовых рецепторов. В зависимости от локализации фактора-провокатора подобной активизации какая-то группа рецепторов, естественно, функционирует более активно.

Применение вещества в медицине

Детально изучив гистамин и сформировав о нем единое понятие, доктора и представители сферы фармакологии сумели начать применять его в медицинских целях. На данный момент вещество имеет ограниченное применение, выпускаясь преимущественно в виде дигидрохлорида. Последний представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который гигроскопичен, легко растворяется в воде и плохо в спирте.

Чаще всего назначение гистаминосодержаших препаратов реализуется докторами при:

  • полиартритах
  • мигренях
  • мышечных и суставных ревматизмах
  • радикулитах
  • аллергических реакциях

Естественно, курс и дозировки подбираются очень гибко и только профессиональным доктором. При неправильном применении гистамина способны проявляться некоторые негативные последствия.

Больше информации о пищевой аллергии можно узнать из видео:

Отметим, что использовать вещество в медицинских целях возможно не всегда. Запрещается применять гистамин для лечения людей, страдающих от:

  • заболеваний сердечно-сосудистой системы
  • гипертензии
  • патологий дыхательных путей
  • почечных недугов
  • феохромоцитомы

Также нежелательно принимать гистамин при беременности и в период лактации. Отказаться от него потребуется и при появлении побочных эффектов, например – головных болей, обмороков, диареи и судорог.

Гистамин при аллергии

При аллергических реакциях количество свободного гистамина заметно увеличивается

Наибольшая активизация гистамина в организме человека имеет место при аллергической реакции. Связано это со специфичностью взаимодействия тучных клеток, содержащих неактивную форму вещества, антигенов (аллергенов) и антител для таковых. Если говорить вкратце, то процесс выработки антител, необходимый для нейтрализации действия аллергенов на организм, сопровождается формированием специальных иммунных комплексов. Последние в силу своей биохимической организации преимущественно оседают на тучных клетках и ускоряют процесс активизации из них гистамина.

Итогом этому является то, что рассматриваемое вещество в больших количествах и с высокой скоростью отправляет в общий кровоток. Подобное проявления обязательно сопровождается неблагоприятным воздействием гистамина на некоторые системы организма из-за чего и проявляются базовые симптомы аллергии.

Имеющаяся специфика гистаминной секреции предопределяет то, что при аллергической реакции крайне важно нейтрализовать выделение гистамина в общий кровоток и вывести его из организма. Поэтому при аллергии чаще всего назначаются именно антигистаминные препараты.

Пару слов о гистамине, содержащемся в продуктах питания

Наверное, каждый читатель уже понял, что при нормальном количестве в крови гистамин – это помощник, а при повышенном – враг. Учитывая подобное положение дел, крайне важно контролировать уровень вещества при поражениях организма.

При этом совершенно не важно, имеется ли у больного легкое воспаление или сильнейшая аллергическая реакция. Основой в контроле уровня гистамина лежит снижение его внешнего попадания в организм из продуктов питания.

Гистамин не только производится в организме, но и присутствует во многих продуктах питания

Чтобы не вызывать роста количества вещества в крови следует отказаться от следующего:

  • копчености
  • сыр
  • дрожжи
  • морепродукты
  • маринованные овощи
  • фрукты
  • многие мучные изделия
  • цитрусовые

Помимо этого, важно не злоупотреблять алкоголем любой формации, какао и кофе. Разрешены и даже одобряемые к приему в пищу молочные продукты, обычный хлеб, овсяные хлопья, натуральный сахар, растительные жиры, свежее мясо и овощи (кроме – помидоров, шпината, капусты, баклажанов).

Явление гистаминовой непереносимости

В завершение сегодняшней статьи обратим внимание на такое явление, как гистаминовая непереносимость. По сути, она является полноценной патологией организма, которая требует качественного и должного внимания. Сегодня лечиться от гистаминовой непереносимости невозможно, однако купировать ее проявления посредством некоторых профилактических мер вполне.

Диагностика подобного недуга проходит в несколько этапов:

  1. На первом — доктор оценивает проявляемую симптоматику у больного. При гистаминовой непереносимости обычно проявляется полный букет из 10-15 неблагоприятных проявлений воздействия гистамина на организм человека (от легкой тошноты до мигреней).
  2. На втором – специалист реализует соответствующие диагностические мероприятия, позволяющие либо точно подтвердить диагноз, либо его опровергнуть. Наибольшее значение здесь имеют расширенные анализы крови.

Обычно при гистаминовой непереносимости больным советуют придерживаться некоторой диеты, а также максимально быстро и качественно избавляться от патологий, аллергий организма, которые способны существенно увеличивать секрецию непереносимого ими вещества. Какой-либо профильной терапии непереносимость гистамина обычно не имеет.

Пожалуй, на этом по теме сегодняшней статьи все. Надеемся, представленный материал был для вас полезен и дал ответы на интересующие вопросы. Здоровья вам!

Фармакологическая группа — Гистаминомиметики

Описание

К этой группе относятся гистамин и бетагистин. Для медицинского применения гистамин получают путем бактериального расщепления гистидина или синтетически. Гистамин вводится парентерально, т.к. при приеме внутрь он плохо всасывается и имеет низкую эффективность. Широкого применения как лекарственное средство гистамин не имеет.

Иногда гистамин используется при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме: внутрикожное введение дигидрохлорида гистамина (0,1–0,5 мл 1% раствора), втирание мази, содержащей гистамин, и электрофорез гистамина вызывают сильную гиперемию и уменьшение болезненности. При болях, связанных с поражением нервов (радикулит, плексит и т. п.), его с этой же целью вводят внутрикожно (0,2–0,3 мл 0,1% раствора).

При аллергических заболеваниях, в т.ч. бронхиальной астме, крапивнице и др., а также мигрени возможно проведение курса десенсибилизации малыми, возрастающими дозами гистамина. При этом развивается устойчивость к гистамину и уменьшается предрасположенность к аллергическим реакциям.

Гистамин используется также для фармакологической диагностики феохромоцитомы, функционального состояния желудка. При этом необходимо соблюдать большую осторожность из-за возможных побочных явлений (гипотензивное действие, бронхоспазм и др.).

При передозировке и повышенной чувствительности к гистамину возможно развитие коллапса и шока.

Бетагистин является ингибитором диаминоксидазы — фермента, инактивирующего гистамин. Он стабилизирует эндогенный гистамин и оказывает гистаминоподобное действие. Бетагистин эффективен при пероральном применении, он расслабляет прекапиллярные сфинктеры сосудов внутреннего уха, улучшает микроциркуляцию. Его используют при болезни Меньера и других заболеваниях, сопровождающихся приступами головокружения, шумом в ушах, понижением слуха и т.д.

Препараты

Препаратов — 1658; Торговых названий — 22; Действующих веществ — 1

Действующее вещество Торговые названия
Бетагистин* (Betahistinum) Альфасерк
Аснитон
Бетавер®
Бетагистин
Бетагистин Канон
Бетагистин Медисорб
Бетагистин Реневал
Бетагистин-Акрихин
Бетагистин-ВЕРТЕКС
БЕТАГИСТИН-НАНОЛЕК
Бетагистин-СЗ
Бетагистина гидрохлорид
Бетагистина дигидрохлорид
Бетанорм
Бетасерк®
Бетацентрин
Вазосерк
ВЕРТРАН®
Вестибо
Вестикап®
Вестинорм-НЕО
Микрозер
Тагиста®

ГИСТАМИН

ГИСТАМИН (бета-имидазолин-4(5)-этиламин) — биогенный, физиологически активный гетероциклический амин, C5H9N3; участвует в осуществлении аллергических реакций в качестве медиатора, используется как лекарственное средство. Структурная формула:

В организм человека и животных Г. в незначительных количествах (менее 5%) поступает с пищей (напр., молоко содержит его 0,5 мкг/мл, мясо — 0,5 мкг/г, хлеб — 0,1 мкг/г). Часть Г. образуется в кишечнике из гистидина (см.) под влиянием бактериальной гистидиндекарбоксилазы (КФ 4. 1. 1. 22). Избыточное поступление гистидина с пищей (напр., при преимущественно мясной диете) активирует бактериальную гистидиндекарбоксилазу. Избыток образовавшегося при этом Г. выводится с мочой. Гистамин, образующийся в кишечнике, называют экзогенным (см. схему).

Схема образования и метаболизма гистамина

Большая часть Г. синтезируется в клетках организма путем декарбоксилирования гистидина тканевой гистидиндекарбоксилазой. Ее коферментом является пиридоксаль-5′-фосфат, сильным ингибитором — альфа-метилгистидин. Г., образованный в клетках, называют эндогенным гистамином.

Почти все органы человека и животных содержат Г. Количество его сильно варьирует в разных тканях и у разных видов животных: в легких обезьян до 100 мкг/г, в коже человека ок. 30 мкг/г (А. Д. Адо, 1970). В мозге больше всего Г. обнаруживают в гипоталамусе и гипофизе. Мало его в таламусе, продолговатом и спинном мозге. Основная масса Г. в тканях находится в неактивном состоянии в виде лабильных комплексов с белками, гепарином, сернокислыми полисахаридами, нуклеиновыми к-тами, фосфатидами. Различают две формы депонирования связанного Г. Первая — депонирование в тучных клетках соединительной ткани, где связь Г. с белково-гепариновым комплексом относительно устойчива и освобождение его происходит под влиянием определенных веществ, так наз. либераторов. Вторая форма — депонирование в тканях, бедных тучными клетками, в клетках самого органа, напр, в легких, слюнных железах, слизистой оболочке желудка. Эти органы обычно имеют высокую гистаминообразующую способность, и Г. освобождается из клеток под влиянием физиол, стимулов, напр, под влиянием раздражения холинергических нервных волокон. В крови Г. преимущественно связан с гранулами базофилов и эозинофилов, часть Г. может образовывать комплекс с гамма-глобулинами. Небольшие количества Г. постоянно находятся в крови и других биол, жидкостях В свободном состоянии. Содержание свободного Г. в цельной крови здоровых людей колеблется, по данным разных авторов, от 20 до 100 нг/мл, а в плазме от 0 до 5 нг/мл. При различных патол, процессах содержание свободного Г. в крови может резко увеличиться. Однако высокой фармакол, активности свободного Г. противодействуют механизмы его разрушения в организме и выведение его метаболитов с мочой (см. схему).

Основными путями инактивирования Г. в организме являются окислительное дезаминирование с помощью пиридоксалевого фермента гистаминазы (см. Диаминоксидаза) с образованием имидазолуксусной к-ты и рибозида имидазолуксусной к-ты и метилирование имидазольного кольца Г. с помощью гистамин-метилтрансферазы (КФ 2. 1. 1. 8). Метил гистамин является основным метаболитом Г. у многих видов животных и человека. Часть образованного метилгистамина выводится непосредственно с мочой, часть окисляется моноаминоксидазой (КФ 1. 4. 3. 4) и выводится в виде 1-метилимидазол-4-уксусной к-ты. Таков же путь нейтрализации Г. в тканях мозга. Нейтрализация Г. может осуществляться также с помощью ацетилирования, к-рое происходит при участии ацетилирующего фактора, скорее всего являющегося КоА. Этот путь нейтрализации Г. не имеет большого значения в тканях теплокровных животных, ацетилирование Г. происходит, в основном, в кишечнике под влиянием кишечной флоры; образующийся ацетилгистамин выводится с мочой.

Физиол, роль Г. не совсем ясна и продолжает изучаться. Действие Г. проявляется на месте его образования и освобождения. Физиол, активностью в наибольшей степени обладает эндогенный Г., образующийся вне тучных клеток . В жел.-киш. тракте, по данным Броди (В. Brodie, 1966), Г. играет роль гуморального посредника в секреции слизи, пищеварительных ферментов и соляной к-ты. А. М. Чернухом установлена роль Г. в регуляции микроциркуляции и поддержании гомеостаза. Г. участвует в передаче нервного импульса. Есть сведения об участии Г. в регуляции процессов роста (эмбрионального роста, регенерации тканей).

Гистамин как медиатор аллергических реакций

Г. участвует в реализации патохимических и патофизиол. стадий аллергических реакций.

Повышение содержания свободного Г. в крови и лимфе грудного протока при анафилактическом шоке показали впервые Фелдберг (W. Feldberg, 1932) и Драгстедт (С. Dragstedt, 1932). С тех пор этот факт подтвержден многочисленными экспериментами и клин, исследованиями и стал основным доказательством так наз. гистаминной теории анафилаксии (см.) и аллергии (см.). В пользу этой теории говорили и следующие факты: Г., введенный животным извне, вызывает состояние, схожее с анафилактическим шоком, оказывает на изолированные гладко-мышечные органы животных (тонкая кишка, рог матки, ткани бронхов) такое же действие, как и специфический аллерген, т. е. вызывает анафилактическую контрактуру, к-рую снимают антагонисты Г.; после перенесения анафилактического шока в тканях уменьшается число тучных клеток, являющихся основными депо связанного Г.

В то же время есть и факты, противоречащие признанию Г. в качестве универсального медиатора анафилаксии. Напр., шок, возникающий при введении Г. в кровь животных, не всегда идентичен анафилактическому; антагонисты Г., предупреждающие развитие гистаминового шока, не всегда и не в полной мере снимают анафилактический шок; при анафилактическом шоке из тканей освобождается не только Г., но и другие биологически активные вещества: гепарин, серотонин, медленно реагирующая субстанция , кинины; некоторые сенсибилизированные ткани (нервная, гладкие мышцы) возбуждаются аллергеном непосредственно, без участия Г. как промежуточного звена; гистаминовый шок не сопровождается десенсибилизацией животного к последующему введению Г., как это наблюдается при анафилактическом шоке; при анафилактическом шоке свертываемость крови снижается, а Г. ее повышает (А. Д. Адо, 1970).

Таким образом, Г. не является универсальным медиатором для всех случаев аллергии, но играет роль важного промежуточного ’эвена при многих аллергических реакциях. Известно участие Г. в механизме некоторых аллергических заболеваний человека (атопической и инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, крапивницы, отека Квинке, поллинозов, аллергического риносинусита, дерматозов и т. д.), сопровождающихся изменением содержания Г. в крови, изменением активности гистаминазы и других ферментов, разрушающих Г., и появлением Г. и его метаболитов в моче в большем против нормы количестве .

Роль Г. в реакциях при аллергии замедленного типа неясна. Однако Шильд (H. О. Schild, 1967), H. Д. Беклемишев (1968) и др. считают возможным участие Г. в некоторых ее проявлениях, напр, в туберкулиновой реакции и контактном дерматите. Обнаружены колебания содержания связанного Г. в тканях и усиление гистаминообразующей способности кожи. Но явления эти кратковременны и обнаруживаются преимущественно в ранние сроки, когда клеточные и тканевые реакции еще не успели развернуться. Шайер (1963) считает, что усиление образования Г. при замедленной аллергии происходит в результате действия гистидин декарбоксил азы, обеспечивающей появление так наз. «индуцированного» Г. (по терминологии Шайера), действие к-рого направлено на регуляцию микроциркуляции и поддержание т. о. в тканях необходимого количества крови.

Увеличение содержания Г. в сенсибилизированных тканях за счет усиления его образования из гистидина хорошо известно и в реакциях немедленной аллергии . Гистаминообразующая способность в сенсибилизированных тканях по сравнению с нормальными повышается с различной интенсивностью и скоростью. В легких, печени и коже максимум образования Г. наблюдается через 3—6 час. после действия аллергена, в селезенке и кишечнике — через 24 часа и более. Образование Г. может продолжаться многие часы, а то и дни. Количество образовавшегося Г. не зависит от насыщенности органа тучными клетками. В аорте, где их мало, Г. образуется столь же интенсивно, как и в коже, где тучных клеток много.

Новообразующийся Г. физиологически лабилен, легко высвобождается из места образования и обнаруживается в жидкостях организма. Метаболиты его выводятся с мочой.

Другим источником свободного Г. в жидких средах организма является его высвобождение из связанного состояния в тучных клетках соединительной ткани и базофилах крови, в которых депонирована большая часть запасов Г. организма. В тучных клетках, напр., его содержится 20—30 мкг на 106 клеток; из тучных клеток и базофилов Г. освобождается под действием либераторов. Патон (W. Paton, 1958), Б. Альперн (1973) делят либераторы Г. на две группы: низкомолекулярные вещества (моноамины, диамины, диамидины, замещенные ароматические амины, аммоний, d-тубокурарин, морфин и др.) и высокомолекулярные (декстраны, овомукоиды, пептоны, поливинилпирролидин, вещество 48/80, Твин-20, полимиксин, протеолитические ферменты, яды и токсины, комплексы антиген—антитело). Свойствами либераторов обладают многие белки, в т. ч. белки сыворотки крови.

При действии либераторов на клетки происходит выброс гранул (единичных или массами) из клетки (дегрануляция) и выход из них Г. и других биологически активных веществ (гепарина, серотонина, протеаз).

По механизму действия либераторы Г. разделяют на неизбирательные (цитотоксические) агенты, напр, октиламин, дециламин, хлорпромазин, Тритон Х-100, мелиттин, и избирательные (нецитотоксические) агенты, напр, вещество 48/80, комплекс антиген — антитело, некоторые полипептиды с основными свойствами и пр. Вещества второй группы вызывают высвобождение Г. без разрушения тучных клеток. На это указывает отсутствие выхода ионов К+ и внегранулярных цитоплазматических включений (АТФ, лактатдегидрогеназы) из тучных клеток при высвобождении из них Г., вызванном специфическим антигеном, а также сохранение мембранного потенциала тучных клеток и отсутствие поступления в цитоплазму за пределы цитоплазматической мембраны и перигранулярных мембран внеклеточных маркеров (гемоглобина и лантана).

Многие либераторы Г. представляют собой соединения со свойствами оснований. Считают (Стануорт, 1974), что если положение и чередование основных группировок в молекуле либератора соответствует положению и чередованию свободных группировок с кислотными свойствами (карбоксильных групп) на мембране тучной клетки, то это приводит к их взаимодействию, что и является толчком, активирующим клетку. В том участке Fc-фрагмента молекулы антитела, который открывается после соединения с антигеном и который имеет отношение к активации клетки, последовательность аминокислотных остатков с основными свойствами сходна с последовательностью основных группировок в других либераторах Г.

Высвобождение Г., вызванное нецитотоксическими либераторами, является активным (энергетически зависимым) процессом, протекающим с затратой энергии, обеспечиваемой АТФ, который образуется в тучных клетках за счет как аэробного, так и анаэробного путей энергетического обмена. Поэтому истощение запасов АТФ и связанное с этим торможение высвобождения Г. может быть достигнуто при условии одновременного ингибирования дыхания и гликолиза. На высвобождение Г. расходуется до 20% общего количества АТФ в тучных клетках . Конкретные пути использования АТФ для высвобождения Г. пока неизвестны. Считают, что АТФ затрачивается на обеспечение продвижения гранул по системе микроканальцев к клеточной поверхности. Однако прямых доказательств существования в тучных клетках этой системы нет.

Начальным этапом активации тучных клеток образующимся на их поверхности комплексом антиген — антитело является активация клеточных серин-эстераз при участии ионов Са2+. Высвобождение Г., вызванное антигеном, зависит от системы циклического 3′,5′-аденозинмонофосфата (цАМФ): увеличение его содержания в клетках тормозит, а снижение усиливает высвобождение Г. Роль цАМФ не является универсальной во всех видах нецитотоксического высвобождения Г.: вещество 48/80 высвобождает Г., действуя в обход системы цАМФ .

Ионы Ca2+ необходимы для активации не только начальных, но и более поздних этапов реакции, следующих за энергетически зависимым этапом и состоящих в продвижении гранул к клеточной мембране и в выводе их за пределы клетки (процесс дегрануляции).

Повышение проницаемости общей цитоплазматической мембраны и сливающихся с ней перигранулярных мембран приводит к поступлению в пространства, окружающие гранулы, внеклеточных ионов. Внеклеточные катионы, гл. обр. ионы Na+, вытесняют Г. с гранулярного матрикса, представляющего собой гепариново-белковый комплекс, обладающий свойствами слабого катионита (Б. У внес, 1970). Т. о., Г. высвобождается не только из гранул, покинувших клетку, но также из остающихся в пределах клетки гранул, к к-рым появился доступ внеклеточных катионов. Каким бы способом (цитотоксическим или нецитотоксическим) не было вызвано поступление внеклеточных катионов в перигранулярные пространства, снятие Г. с гранулярного матрикса осуществляется однотипно — по механизму катионообменного процесса.

Механизм высвобождения Г. из базофилов, вызванного специфическим антигеном или аллергеном, принципиально сходен с механизмом его высвобождения из тучных клеток. Этот процесс может рассматриваться как активная реакция живых клеток на специфический раздражитель. Для обеспечения выхода Г. из сенсибилизированных лейкоцитов человека достаточно добавить всего несколько пикограммов (10-12 г) соответствующего аллергена, что свидетельствует о высокой иммунной специфичности этой реакции.

Свободный Г., освободившийся из гранул тучных клеток, или новообразованный в других тканях, проникая в жидкие среды организма, вызывает общие и местные реакции. Наиболее типично общая реакция проявляется в коллапсе, или в «гистаминовом шоке», возникающем при недостаточности механизмов нейтрализации свободного Г. Характерными для аллергии формами местной реакции на Г. являются бронхоспазм и кожная реакция, описываемая как «тройная реакция» или «тройной ответ» Льюиса (1924): 1) местное расширение капилляров и появление красноты; 2) распространение эритемы в результате расширения соседних артериол; 3) образование волдыря вследствие увеличения проницаемости сосудов кожи. 1-я и 3-я фазы реакции обусловлены непосредственным действием Г. на капилляры, 2-я фаза обусловлена действием ацетилхолина, выделяющегося рефлекторно при раздражении Г. сенсорных волокон задних корешков спинного мозга.

Клин, проявления аллергии, обусловленные высвобождением из тканей Г., могут быть в какой-то мере уменьшены введением антагонистов Г. (см. Антигистаминные вещества). Механизм их действия различен: они могут тормозить высвобождение Г. из клеток, блокировать гистаминрецепторы на поверхности эффекторных клеток или обладать конкурентным действием по отношению к Г. См. также Медиаторы аллергических реакций.

Гистамин как препарат

Histamini dihydrochloridum; син.: Eramin, Ergamine, Histalgine, Histodol, Istal, Peremin.

Выпускается в виде кристаллического Г. фосфата или дигидрохлорида. Хорошо растворим в воде. На месте введения Г. появляется покраснение, обусловленное расширением капилляров, и образуется папула в результате повышения проницаемости капилляров и отека тканей; возникает ощущение зуда, боль, обусловленные раздражением окончаний чувствительных нервов.

При введении per os Г. малоактивен, т. к. разрушается гистаминазой жел.-киш. тракта. При парентеральном введении Г. специфически стимулирует функцию секреторных клеток пищеварительных, бронхиальных, слезных желез и усиливает отделение желчи. Особенно сильно Г. повышает образование желудочного сока, являясь мощным стимулятором секреторной деятельности обкладочных клеток желудка, выделяющих соляную к-ту. Г. повышает тонус (вплоть до спазма) и усиливает сокращения мышц бронхов и тонкого кишечника. У большинства животных и у человека Г. вызывает понижение АД в результате расширения капилляров, повышения их проницаемости и, как следствия этого, уменьшения массы циркулирующей крови. Расширение капилляров является результатом вызываемого Г. паралича прекапиллярных сфинктеров. Действие Г. связывают с его влиянием на гистаминчувствительные рецепторы клеток. Г. вызывает также задержку крови в венах печени и легких с уменьшением притока крови к правому или левому сердцу, вследствие чего также уменьшается количество циркулирующей крови.

В клинике Г. применяют для диагностики феохромоцитомы (см.): внутривенное введение 0,025—0,05 мг Г. через 1—5 мин. вызывает у больных кратковременное повышение АД на 40/25 мм рт. ст., сопровождающееся повышением концентрации адреналина в крови. У части здоровых лиц Г. вызывает аналогичный феномен.

Гистаминовую пробу проводят в предоперационном периоде для определения состояния кровообращения и секреторной способности желудочных желез.

Как лекарственное средство Г. имеет ограниченное применение. Г. иногда пользуются при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме: внутрикожное введение дигидрохлорида или фосфата Г. (0,1— 0,5 мл 0,1% р-ра), втирание мазей, содержащих Г., и электрофорез Г. вызывают сильную гиперемию и уменьшение болезненности; при болях, связанных с поражением нервов, при радикулитах, плекситах и т. п., при этом препарат вводят внутрикожно (0,2—0,3 мл 0,1% р-ра). Применение Г. противопоказано при менструациях, ангине, лихорадочных состояниях. При передозировке возможен коллапс (гистаминовый шок).

Форма выпуска: ампулы, содержащие Г. от 0,01 до 10 мкг и от 15 до 50 мкг.

Тест специфического высвобождения гистамина

Метод выявления специфической сенсибилизации организма основан на освобождении гистамина из лейкоцитов крови больного после добавления к ним специфического аллергена.

Тест используется с научно-исследовательскими целями для выявления атопической сенсибилизации (см. Атопия), при поллинозах (см.), пищевой аллергии (см.) и лекарственной аллергии (см.), а также для контроля эффективности специфической гипосенсибилизации (см. Гипосенсибилизация). Предложен в 1964 г. Л. Лихтенстайном и Ослером (A. G. Osier). Существенный недостаток метода — использование большого объема крови (100 мл). В 1970 г. Мей (Ch. D. May) с сотр. несколько изменили метод, что позволило уменьшить объем крови до 10 мл.

IgE-антитела, накапливаясь в крови больных атопическими заболеваниями, фиксируются гл. обр. на базофилах, к-рые содержат большую часть гистамина крови. Фиксированные IgE-антитела выполняют функцию рецептора для специфического аллергена, обусловливая явление сенсибилизации. В результате реакции аллерген — антитело из базофилов высвобождаются медиаторы, в т. ч. и гистамин (см. Медиаторы аллергических реакций). Т, о., с помощью этого теста можно косвенно судить о присутствии на поверхности лейкоцитов клеточно-фиксированных IgE-антител и о степени чувствительности больного к данному аллергену. Это имеет большое значение в клинике аллергических заболеваний, т. к. одной из причин возникновения атопического заболевания и его обострения является повышение количества клеточно-фиксированных IgE-антител.

Тест включает три основных этапа: получение отмытой суспензии функционально-активных лейкоцитов из крови больных, инкубацию суспензии лейкоцитов (в течение 1 часа при pH 7,35 и температуре 37°) с различными концентрациями аллергенов и определение флюориметрическим или изотопным методом концентрации Г. отдельно в надосадочной жидкости и в лейкоцитах. Экстракты используемых при этом аллергенов не должны содержать фенола, к-рый обладает неспецифическим гистаминвысвобождающим действием. Кроме того, неочищенные экстракты обладают неспецифической токсичностью, а употребление высоких концентраций нек-рых экстрактов вызывает неспецифическое высвобождение Г. из лейкоцитов. При этом каждый исследуемый антиген оттитровывают на лейкоцитах здоровых доноров. Для этого используют аллергены в убывающих разведениях. Аллергены в концентрациях, не вызывающих освобождение Г., могут быть использованы для теста с лейкоцитами больных. В качестве контроля на специфичность к суспензии лейкоцитов добавляют аллерген, к к-рому больной не обнаруживал сенсибилизации. Концентрацию высвобожденного Г. выражают в процентах от общего содержания Г. в пробе.

При инкубации со специфическим аллергеном лейкоцитов больных атоническим заболеванием отмечается дозозависимое высвобождение Г. При этом различают клеточную реактивность и клеточную чувствительность. Под клеточной реактивностью понимают максимальное освобождение Г. в зависимости от концентрации аллергена. Клеточная: чувствительность выражается количеством антигена, к-рое необходимо для высвобождения 50% гистамина из тучных клеток.

Тест является трудоемким; введение автоматического метода определения Г., а также употребление цельной крови вместо суспензии лейкоцитов позволит значительно упростить этот тест и сделать его более доступным для клин, лабораторий.

Л. М. Ишимова; И. В. Комиссаров (фарм.), С. М. Орлов

Гистамин

Данная статья была опубликована на сайте «Medach», 22.01.2016.

Вас когда-нибудь били? Когда-нибудь вы обжигались об крапиву? Вас кусали насекомые? Поздравляю! Вы один из семи миллиардов несчастных, испытавших на себе эффекты гистамина!

Гистамин (он же β-имидазолилэтиламин) – биогенный амин, нейромедиатор и вообще интересное соединение. Помимо участия в аллергических реакциях, его функции в организме также включают в себя регуляцию суточного ритма, тонуса сосудов и активности секреторных клеток слизистой оболочки. Даже половое влечение отчасти зависит от гистаминэргических систем.

ИИстория

Изначально гистамин был «молекулой-сиротой»: ученые, проводившие первые исследования, даже не думали, что он может присутствовать в теле человека. Но обо всём по порядку.Эрготизм, или же Антониев огонь, был описан ещё средневековыми медиками. Это заболевание с довольно интересной симптоматикой: диарея, галлюцинации, судороги, при тяжёлых формах возможно возникновение гангрены.

Однако лишь к середине XIX века у врачей появилось относительно реалистичное представление о главной причине эрготизма – паразитическом грибке Claviceps purpurea, он же спорынья. Внимательный читатель спросит: «А причём здесь, собственно, спорынья, если мы говорим о гистамине?» В 1904 году кембриджский аспирант-физиолог Генри Дейл и его научный руководитель Джон Лэнгли были приглашены на работу в лабораторию Генри Уэллкома в Южном Лондоне.

Уэллком поставил исследователям задачу выяснить механизмы действия экстракта спорыньи и найти ему новые терапевтические приложения. К их работе подключился Джордж Баргер, который к тому времени уже имел опыт выделения и очистки отдельных соединений из спорыньи, и вместе с Дейлом они начали систематизацию и описание фармакологических свойств выделенных веществ. В 1910 году они выделили из стандартизированного экстракта спорыньи бета-аминоэтилимидазол, имевший структурное сходство с аминокислотой гистидином, но лишённый карбоксильной группы. Впоследствии он получил название «гистамин».

Однако позднее выяснилось, что за три года до выделения гистамина из спорыньи это вещество уже было описано в 1907 году Виндхаусом и Вогтом в качестве синтетического аналога гистидина. Это не могло не порадовать Дейла: синтез гистамина оказался намного легче его выделения.

Таким образом, Дейл получил источник больших количеств гистамина для последующих исследований его фармакодинамики и фармакокинетики. Первые исследования по изучению действия гистамина проводились на млекопитающих; в процессе выяснилось, что соединение способно вызывать сокращение гладкой мускулатуры матки, бронхов и кровеносных сосудов, также гистамин вызывал усиление секреторной функции слизистых оболочек и увеличение кислотности желудочного сока.

Также Дейл в сотрудничестве с Линдлоу отметил существенное сходство между анафилактической реакцией и эффектами, вызываемыми введением больших количеств гистамина подопытным морским свинкам. В 1927 году Дейл доказал существование эндогенного гистамина, обнаружив его в экстрактах печени и лёгких сенситизированных животных.

Спустя десятилетие медики признали связь между гистамином и аллергическими реакциями, и в 1937 году Бове и Штауб из Института Пастера, используя соединения, синтезированные Эрнестом Форно, показали возможность частичного блокирования действия гистамина. Первым антигистаминным препаратом, показавшим нужную активность, был пипероксан.

Эрнест Форно

Однако первым антигистаминным средством, вошедшим в клиническую практику, стал антегран (RP 2339):

Впоследствии на рынок была выпущена его модификация – пириламин:

Стоит также отметить, что из-за недостатка фактического материала первые исследования антигистаминных препаратов проводились достаточно грубо: единственным свойством, определявшим допуск вещества к клиническим испытаниям, являлась способность купировать бронхоспазм у экспериментальных животных.

На побочные эффекты вроде сонливости и частичного холинолитического действия никто не обращал внимания.Со временем выяснилось, что не все эффекты гистамина блокируются введением антигистаминных препаратов. Это натолкнуло учёных на мысль о существовании нескольких типов рецепторов гистамина.Доказательства этой гипотезы появились уже в 1940-х годах: первые модели действия гистамина были опубликованы Уэллсом в 1945 и Фолкоу в 1948 годах.

В качестве доказательства существования нескольких типов гистаминовых рецепторов приводился опытах на кошках, где димедрол лишь частично блокировал вазодилатацию, вызванную введением гистамина.В 1960 году Тренделенбург в процессе уточнения pA2* для пириламина обнаружил, что для разных органов (сердце и подвздошная кишка) значение pA2 довольно сильно отличается.

Впоследствии было установлено, что пириламин в малых дозах блокирует эффекты гистамина в отношении бронхов и мускулатуры подвзошной кишки, однако не оказывает никакого воздействия на тонус матки и правого предсердия.*pA2 применяется для относительного измерения фармакологической активности соединений; это отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, при которой для получения стандартного эффекта агониста его концентрацию надо увеличить вдвое.

Тип гистаминовых рецепторов, находящихся в бронхах и подвздошной кишке, получил обозначение Н1. Исследователям стало очевидно, что для характеризации и изучения функций Н2-рецепторов (в предыдущих исследованиях они были обнаружены в матке и правом предсердии) нужны новые селективные лиганды.Нужные соединения были созданы в 1965 году.

Джеймс Блек, работавший ранее над разработкой лигандов бета-адренорецепторов, решил пойти по пути модификации исходных гормонов. Следуя логике, которой он руководствовался при создании изопреналина и дихлоризопреналина, Блек решил синтезировать различные модификации гистамина и провести анализ их фармакологической активности. Итогом стали два соединения – 5-метилгистамин и N-альфагуанилгистамин, избирательно возбуждавшие Н2-рецепторы.

5-метилгистамин

N-альфагуанилгистамин

Окончательным итогом его работы стали Н2-блокаторы буримамид и метиамид. Буримамид интересен тем, что он первым полностью блокировал эффекты гистамина в отношении тонуса сосудов. Метиамид же стал отправной точкой для разработки циметидина – Н2-блокатора, использующегося для понижения кислотности желудочного сока и лечения язвенной болезни.

Однако и это ещё не все. В последующих исследованиях выяснилось, что совместное введение Н1- и Н2-блокаторов купировало не все эффекты гистамина, и особенно ярко это проявилось во время опытов на изолированных срезах мозга. В 1983 году Аррандж проводил исследование с меченным изотопной меткой гистамином и выяснил, что буримамид (раннее классифицированный как Н2-блокатор) и импромидин (Н2-блокатор) имели слишком большую разницу в активности: относительно гистаминовых рецепторов, находившихся в срезах коры головного мозга мышей, буримамид оказался в 300 раз более активным.

Это дало основание для выделения нового типа гистаминовых рецепторов – Н3. Позже, в 1987 году, Тжечаковский обнаружил похожую разницу в фармакологических активностях буримамида и импромидина относительно активности нервов ауэрбахового сплетения. Его исследования привели к разработке модельных лигандов Н3-рецепторов – агониста альфа-метилгистамина и антагониста тиоперамида.

В настоящее время некоторые лиганды Н3-рецепторов рассматриваются как потенциальные лекарства против болезни Альцгеймера, СДВГ и нарколепсии.Наконец, в 1990х был выделен четвёртый тип гистаминовых рецепторов. В 1996 году Рейбль обнаружил, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция в эозинофилах в ответ на введение гистамина можно успешно блокировать тиоперамидом, но не пириламином или циметидином.

Это стало доказательством того, что в данном случае эффект являлся следствием возбуждения Н3-рецепторов. Однако в последующих экспериментах с альфа-метилгистамином (избирательным Н3-агонистом) увеличения концентрации кальция в эозинофилах не происходило. Подобным образом были протестированы и другие известные на тот момент Н3-агонисты, однако они не оказывали на эозинофилы такого же эффекта, как чистый гистамин. Это дало исследователям основания утверждать о выделении нового типа гистаминовых рецепторов – Н4.

В дальнейшем выяснилось, что Н4-рецепторы находятся главным образом в клетках иммунной системы, и с нарушением их функционирования связали несколько аутоиммунных заболеваний, однако их селективные лиганды до сих пор не нашли клинического применения. У мышей, лишённых Н4-рецепторов, нарушен процесс хемотаксиса иммунных клеток.

Также Н4-рецепторы являются единственными, чья структура остаётся не ясной до конца.Недавно (2012, «Histamine-gated ion channels in mammals?» Fleck M., Biochemical Pharmacology) появились сообщения об ионных каналах каналах хлора, для которых гистамин является специфическим лигандом, однако на сегодняшний день они недостаточно хорошо описаны.

РРецепторы гистамина

Итак, все изученные и охарактеризованные на сегодняшний день рецепторы гистамина являются метаботропными и осуществляют своё действие через цепь вторичных внутриклеточных мессенджеров.

Также стоит перечислить меченные изотопными метками специфические лиганды, которые используются для исследования рецепторов: Н1 – -пириламин, Н2 – -аминопотентидин, Н3 – -йодопроксифан, Н4 –- JNJ7777120

ММеханизм действия гистамина

Схема действия гистамина на уровне тканей и клеток на примере аллергической реакции. Источник: журнал Nature

Как следует из схемы, одним из ключевых моментов в запуске аллергической реакции является высвобождение гистамина вместе с протеазами и цитокинами из тучных клеток (mast cells); также этот процесс называют дегрануляцией. Рассмотрим этот момент поподробнее:

Источник: журнал Nature

Гистамин синтезируется в цитозоле из аминокислоты гистидина. Затем он с помощью белка VMAT2 (везикулярный транспортёр моноаминов) закачивается в «молодые» везикулы, отделившиеся от комплекса Гольджи. Кроме того, в процессе созревания и движения по микротрубочкам к мембране в везикулы упаковываются различные протеазы и цитокины.На поверхности тучной клетки расположены высокоспецифичные рецепторы FCER1.

Данные рецепторы прочно связываются с высокоспецифичными IgE, выработанными плазматическими клетками в ответ на аллерген. Связывание с рецептором происходит таким образом, что Fab-регион, ответственный за связывание с антигеном, остаётся вне клетки. Соответственно, таким образом тучная клетка уже «знает», на какой из антигенов нужно среагировать.FCER1 состоят из нескольких субъединиц: альфа-субъединица ответственна за связь с IgE и антигеном, бета-субъединица содержит активационный тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (ITAM), гамма-субъединица также содержит два ITAМ-фрагмента, соединённых дисульфидной связью.

Когда специфический антиген связывается с FCER1, запускается LYN-зависимое фосфорилирование ITAM-фрагментов и активация протеинкиназ FYN и SYK. Эти активные протеинкиназы, в свою очередь, фосфорилируют LAT (LYN и SYK) и GAB2 (FYN). Фосфорилирование LAT ведёт к активации фосфолипазы С γ (PLCγ), а фосфорилирование GAB2 – к активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Их активация ведёт к запуску сигнальных путей, активируемых вторичными мессенджерами – инозитолтрифосфатом (InsP3), диацилглицеролом (DAG) и фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PtdIns(3,4,5)P3).

Это ведёт к активации протеинкиназы С и выходу Ca2+ из эндоплазматического ретикулума в цитозоль. Выход Ca2+ из ЭПР ведёт к активации белка STIM1, который открывает ионные каналы ORAI1 и TRPC1. Они также повышают концентрацию внутриклеточного Ca2+, впуская кальций из межклеточного пространства внутрь. И, наконец, активированная протеинкиназа С и повышенный уровень Ca2+ являются триггерами для запуска процесса дегрануляции.

Созревшие везикулы подтягиваются по микротрубочкам ещё ближе к мембране благодаря коронинам 1А и 1В, происходят множественные слияния везикул одна с другой благодаря связям между t-SNARE и v-SNARE, а после везикулы сливаются с мембраной и их содержимое выбрасывается во внеклеточное пространство.Ну а дальше вы знаете: покраснение кожных покровов, отёк, повышение секреции слизи, иногда бронхоконстрикция и всё такое.

Стоит также отметить, что в париетальных клетках желудка дела обстоят намного легче: там гистамин просто активирует Н2-рецептор, активация которого ведёт к увеличению количества цАМФ и запуску работы H/K-АТФазы через активацию протеинкиназы А. Н/К-АТФаза (она же протонная помпа) транспортирует ионы водорода против градиента концентрации, что ведёт к синтезу HCl и повышению кислотности желудочного сока.Краткая схема работы трёх типов гистаминовых рецепторов (Н4-рецепторы не показаны, т.к. их механизм действия схож с Н3-рецепторами)

Источник: журнал Nature

ММетаболизм гистамина

Гистамин является продуктом декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Эта реакция опосредована ферментом гистаминдекарбоксилазой.Распад же гистамина может происходить по двум путям: с помощью ДАО (диаминоксидазы) до N-имидазолацетальдегида или с помощью гистамин-N-метилтрансферазы (которая использует S-аденозилметионин в качестве донора метильной группы) до N-метилгистамина, который в дальнейшем при участии ДАО или МАО метаболизируется до N-метилимидазолацетальдегида.

Все три основных фермента, участвующих в метаболизме гистамина, могут быть заблокированы различными веществами в исследовательских или клинических целях.Интересны ингибиторы гистидиндекарбоксилазы, которые имеют потенциал в качестве атипичных антигистаминных препаратов. Стоит отметить, что некоторые ингибиторы этого фермента имеют широкий спектр действия и действуют сразу на несколько белков-мишеней в организме. Например, катехин, нарингенин и мециаданол.

В настоящее время клиническое применение нашёл только тритоквалин, ограниченно используемый для лечения крапивницы и аллергического ринита.Из ингибиторов диаминооксидазы применяется пимагедин, он же аминогуанидин. К сожалению, его испытания были в конечном счёте свёрнуты. Однако соединение показало себя достаточно эффективным против диабетической нефропатии, также обнаружилось ингибирующее действие относительно NO-синтетазы.

Но все же производные аминогуанидина наиболее ярко проявили себя не на поприще фармакологии, а в производстве взрывчатых веществ.Что касается блокаторов гистамин-N-метилтрансферазы, то их достаточно много, и большая часть из них (как и в случае с гистидиндекарбоксилазой) имеет несколько белков-мишеней в организме.

Например, амодиахин (противомалярийное), дифенгидрамин (являющийся по совместительству Н1-блокатором), гармалин (вещество натурального происхождения, имеющее комплексное психостимулирующее действие, в т.ч. и благодаря способности ингибировать МАО-А), мепакрин (противомалярийное), такрин (ингибитор ацетилхолинэстеразы). Чистым же блокатором гистамин-N-метилтрансферазы можно назвать вещество SKF-91488 и метоприн.

ГГистамин и мутации

В настоящее время обнаружилось несколько мутаций гистаминовых рецепторов и ферментов, отвечающих за его метаболизм. Они могут никак не влиять на жизнь человека и никак себя не проявлять. Однако в определённых условиях (например, при приёме НПВС) такие мутации могут привести к достаточно тяжёлым последствиям.

ККлиническое применение лигандов гистаминовых рецепторов

Как уже стало понятно из предыдущих частей статьи, существует несколько основных направлений применения антигистаминных препаратов в клинической практике: лечение аллергий и анафилактических реакций, применение в гастроэнтерологической практике и неврологии.

Применение антигистаминных препаратов для профилактики и купирования анафилактических реакций (согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по анафилактическому шоку», 2013г). При отягощенном аллергологическом анамнезе перед оперативным вмешательством, рентгеноконтрастным исследованием, стоматологической процедурой с использованием местных анестетиков необходимо провести премедикацию: за 30 минут — 1 час до вмешательства вводят дексаметазон 4-8 мг или преднизолон 30-60 мг в/м или в/в капельно на 0,9%-растворе натрия хлорида; клемастин 0,1%-2 мл или хлоропирамина гидрохлорид 0,2%-1-2 мл в/м или в/в на 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. В случае наступления анафилактического шока(АШ), необходимо уточнить его тяжесть:

  1. Острое злокачественное течение характеризуется острым началом с быстрым падением АД (диастолическое— до 0 мм рт. ст.), нарушением сознания и нарастанием симптомов дыхательной недостаточности с явлениями бронхоспазма. Данная форма является достаточно резистентной к интенсивной терапии и прогрессирует с развитием тяжелого отека легких, стойкого падения АД и глубокого коматозного состояния. Чем быстрее развивается АШ, тем более вероятно развитие тяжелого АШ с возможным летальным исходом. Поэтому для данного течения АШ характерен неблагоприятный исход.
  2. Острое доброкачественное течение характерно для типичной формы АШ. Расстройство сознания носит характер оглушенности или сопорозности, сопровождается умеренными функциональными изменениями сосудистого тонуса и признаками дыхательной недостаточности. Для острого доброкачественного течения АШ характерны наличие хорошего эффекта от своевременной и адекватной терапии и благоприятный исход.
  3. Затяжной характер течения выявляется после проведения активной противошоковой терапии, которая дает временный или частичный эффект. В последующий период симптоматика не такая острая, как при первых двух разновидностях АШ, но отличается резистентностью к терапевтическим мерам, что нередко приводит к формированию таких осложнений, как пневмония, гепатит, энцефалит. Данное течение характерно для АШ развившегося вследствие введения препаратов пролонгированного действия.
  4. Рецидивирующее течение характеризуется возникновением повторного шокового состояния после первоначального купирования его симптомов. Часто развивается после применения ЛС пролонгированного действия. Рецидивы по клинической картине могут отличаться от первоначальной симптоматики, в ряде случае имеют более тяжелое и острое течение, более резистентны к терапии.
  5. Абортивное течение является наиболее благоприятным. Часто протекает в виде асфиксического варианта типичной формы АШ. Купируется достаточно быстро. Гемодинамические нарушения при этой форме АШ выражены минимально.

Первое, что необходимо сделать при АШ, – ввести внутримышечно 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина (эпинефрина). Взрослым из расчета 0,01мл/кг (максимально – 0,5мл раствора), детям – до 0,3мл раствора. В случае отсутствия достаточной реакции можно провести повторное введение адреналина через 5-15 минут. В дальнейшем необходимо уложить пациента и при необходимости заинтубировать, обеспечив доступ кислорода 6-8л/мин. При невозможности интубации необходимо провести коникотомию.

Переход на ИВЛ показан при отёке гортани и трахеи, нарушении сознания, стойкой гипотонии, отёке лёгких, бронхоспазме и коагулопатическом кровотечении.При неэффективности проводимой терапии эпинефрин может вводиться в/в струйно (1 мл раствора адреналина гидрохлорида 0,1% разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия), вводится дробно, в течение 5-10 минут, и/или возможно в/в капельное введение эпинефрина (0,1% — 1 мл в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия) с начальной скоростью введения 30-100 мл/час (5-15 мкг/мин); доза титруется в зависимости от клинического ответа или побочных эффектов эпинефрина.

В тяжёлых случаях можно перейти на вазопрессорные средства второй линии: Норэпинефрин (норадреналин) в/в капельно 2-4 мг (1-2 мл 0,2% раствора), разведенный в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия, со скоростью инфузии 4-8 мкг/мин до стабилизации АД.Допамин 400 мг растворяют в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы; начальная скорость введения 2-20 мкг/кг/мин, доза титруется таким образом, чтобы систолическое давление было более 90 мм.рт.ст.

При тяжелом течении анафилаксии доза может быть увеличена до 50 мкг/кг/мин и более. Суточная доза 400-800 мг (максимальная — 1500 мг).При стабилизации гемодинамических показателей рекомендовано постепенное снижение дозы. Длительность введения прессорных аминов определяется гемодинамическими показателями. Подбор препарата и скорости его введения осуществляется в каждой конкретной ситуации индивидуально.

Отмена адреномиметиков производится после стойкой стабилизации АД.В зарубежной литературе также имеются данные об использовании глюкагона у пациентов с резистентностью к адреномиметикам. Это часто отмечается у больных, получавших β-блокаторы до развития АШ. Глюкагон вводится в дозе 1-5 мг (у детей 20-30 мг/кг, максимально 1 мг) внутривенно в течение 5 минут, затем в титруемой дозе 5-15 мкг/мин в зависимости от ответа на проводимую терапию.

Необходимо помнить, что глюкагон может вызывать рвоту и, как следствие, аспирацию, поэтому рекомендуется положить пациента на бок.Для ликвидации гиповолемии показана инфузионная терапия (коллоидные и кристаллоидные растворы): декстран (средняя молекулярная масса 35000-45000 Дальтон) 0,9% раствор натрия хлорида или другие официальные изотонические растворы.Возможно назначение дополнительной терапии препаратами второго ряда: Применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов (клемастин, хлоропирамина гидрохлорид, дифенгидрамин и другие) возможно только на фоне полной стабилизации гемодинамики и при наличии показаний.

Рекомендуемые дозировки: клемастин (тавегил) 0,1% — 2 мл (2 мг) взрослым для внутривенного или внутримышечного введения; детям — внутримышечно по 25 мкг/кг/сут, разделяя на 2 инъекции; хлоропирамина гидрохлорид (супрастин) 0,2% — 1 мл (20 мг) для внутривенного или внутримышечного введения 1-2 мл взрослым, детям начинают лечение с дозы 5 мг (0,25 мл); дифенгидрамин (димедрол) для взрослого 25-50 мг, для ребенка весом менее 35-40 кг 1 мг/кг, максимально 50 мг.

Применение антигистаминных препаратов для лечение пептических язв и гастроэзофагальной рефлюксной болезни.

Как уже упоминалось ранее, гистамин участвует в регуляции кислотности желудочного сока. На поверхности париетальных клеток, обращённой к кровеносным сосудам, присутствуют Н2-рецепторы. Энтерохромаффинные клетки, являющиеся аналогом тучных клеток, имеют на своей поверхности рецепторы соматостатина и М3-холинорецепторы.

Соматостатин тормазин выброс гистамина из энтерохромаффинных клеток, ацетилхолин же способствует его высвобождению.На поверхности париетальных клеток, обращённой к кровеносным сосудам, присутствуют Н2-рецепторы. Гистамин, активируя Н2-рецептор, увеличивает количество цАМФ внутри клетки, что ведёт к активации протеинкиназы А, которая запускает Н/К-АТФазу. Этот мембранный белок, являющийся ионной помпой, «обменивает» ион калия из внеклеточной жидкости на ион водорода (протон) из цитоплазмы.

Синтез HCl в париетальных клетках.

Естественно, повышенная кислотность — это не всегда хорошо, а в случае язв — совсем нехорошо. Во время первых исследований физиологического действия гистамина была отмечена его способность усиливать желудочную секрецию и кислотность. Позже были созданы избирательные Н2-блокаторы, которые успешно применяются для лечения следующих кислотозависимых заболеваний: пептидная язва, гастроэзофагальный рефлюкс, диспепсия.

Также применение Н2-блокаторов значительно снижает риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с подобными заболеваниями. Комбинированные препараты (ранитидин с цитратом висмута) используются для эрадикации Helicobacter pylori.Несмотря на то что при терапии современными Н2-блокаторами не наблюдается серьёзных побочных эффектов, существует множество публикаций, доказывающих большую эффективность иного, близкого класса препаратов – ингибиторов Н/К-АТФазы, или же ингибиторов протонной помпы.

Сторонники использования ингибиторов протонной помпы ссылаются на наблюдаемое in vivo увеличение продукции эндогенного гистамина. Такой эффект, при котором со временем необходимо увеличение терапевтической дозировки, называется тахифилаксией. У ингибиторов протонной помпы такого эффекта не наблюдается, соответственно, терапию ими можно проводить дольше.

Суточное изменение кислотности желудка при применении Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы. Чёрная линия – контроль, светло-синяя – ранитидин, тёмно-синяя – омепразол. За основу взято изображение из этой статьи: http://con-med.ru/magazines/physician/physician-12-2013/ratsionalnaya_antisekretornaya_terapiya_gastroezofagealnoy_reflyuksnoy_bolezni/

Также во время массовых клинических испытаний Н2-блокаторов обнаружился интересный эффект: у некоторых добровольцев мужского пола возникала временная эректильная дисфункция.

Бразильские ученые под руководством А.М. Кара провели собственные исследования. Первые опыты они провели на изолированных тканях пещеристых тел, перфузируемых раствором Кребса. Сначала в перфузат был добавлен норадреналин, чтобы вызвать сокращение тканей, затем гистамин, который вызывает расслабление. Потом опыт повторили в двух вариантах: в первом перед введением гистамина в перфузат вводили циметидин (Н2-блокатор), во втором – мепирамин (Н1-блокатор). Потом добавляли гистамин, и в первом случае расслабления тканей не произошло, а во втором – произошло.

Далее опыты повторили на здоровых добровольцах, но уже без норадреналина. 30 мкг гистамина, введённые интракавернально, вызывали полноценную эрекцию у 13% добровольцев, а у 87% отметились набухание полового члена или частичная эрекция. Во второй серии опытов (с 60мкг гистамина интракавернально) полноценная эрекция возникла у 26%, а частичная – у 74%. Затем было предложено провести опыты на пациентах, страдающих подтверждённой психогенной импотенцией; к тому же, этот гистаминовый тест был предложен бразильскими учёными в качестве диагностического.

ГГистамин в диагностике феохромоцитомы

Феохромоцитома – гормонально-активная опухоль, состоящая из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. В норме хромаффинные клетки участвуют в синтезе адреналина, норадреналина, дофамина и частично энкефалина. Феохромоцитома проявляет себя в частых симпатоадреналовых кризах: наступают паника, беспокойство, бледнеют кожные покровы, значительно повышаются АД и ЧСС, появляются тремор, рвота, при анализе крови – лейкоцитоз, гипергликемия, эозинофилия.

Для диагностики используют УЗИ, томографию, анализ мочи на катехоламины и их метаболиты, также существует и т.н. провокационная проба с использованием гистамина. Проба с гистамином проводится при нормальном исходном артериальном давлении. Больному, находящемуся в горизонтальном положении, измеряют артериальное давление, затем вводят внутривенно 0,05 мг гистамина в 0,5 мл физраствора и измеряют артериальное давление каждую минуту в течение 15 минут.

В первые 30 секунд после введения гистамина АД может снизиться, но в дальнейшем наблюдается его увеличение. Повышение цифр на 60/40 мм рт. ст. против исходных в течение первых четырех минут после введения гистамина указывает на наличие гормонально активной феохромоцитомы.

ГГистамин и рассеянный склероз

Рассеянный склероз – аутоиммунное заболевание, при котором Т-клетки (в данном случае они получили название «аутореактивные лимфоциты») атакуют нейроны, воспринимая миелин в качестве антигена. Учёные, исследуя роль гистамина в воспалении, не могли обойти стороной это заболевание.

Группа исследователей из Ирана, используя животных с аутоиммунным энцефаломиелитом (в качестве модели рассеянного склероза), показала: гистаминовые рецепторы Н1 и Н4 значительно ухудшали течение заболевания, так как увеличивали проницаемость ГЭБ для аутореактивных лимфоцитов. В то же время Н2 и Н3 рецепторы при активации уменьшали проницаемость ГЭБ.

Более того, в процессе исследования выяснилось, что Н2-агонисты значительно уменьшают активность аутореактивных лимфоцитов и проницаемость ГЭБ. Также было установлено, что циметидин (Н2-блокатор) ухудшает состояние и неврологический статус мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом. Кроме того, той же исследовательской группой были проведены исследования Н1-блокатора гидроксизина, который тормозил развитие симптомов заболевания у опытной группы мышей на 50% по сравнению с контрольной.

Однако типичный Н1-антагонист дифенгидрамин (димедрол) вообще не показал никакого эффекта. По итогам исследования учёными было выдвинуто предложение об использовании Н2-агонистов и Н1-антагонистов для лечения рассеянного склероза.

И помните: гистамин это не только «Вася, Вася! Беги сюда! Тут Олега оса укусила, он распух и задыхается!», но и действительно достойное внимания сигнальное вещество, участвующее в нескольких интересных физиологических и патологических процессах.Любите гистамин. Аминь.

Тучная клетка. Источник: http://medcell.med.yale.edu/

Гистамин (Histamine)

  • Фармакология
  • Применение вещества Гистамин
  • Противопоказания
  • Побочные действия вещества Гистамин
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Взаимодействия с другими действующими веществами

Структурная формула

Гистамин

Латинское название вещества Гистамин

Histaminum (род. Histamini)

Химическое название

1H-Имидазол-4-этанамин (в виде дигидрохлорида или фосфата)

Брутто-формула

C5H9N3

Фармакологическая группа вещества Гистамин

  • Другие диагностические средства
  • Гистаминомиметики

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • G43 Мигрень
  • K94* Диагностика заболеваний ЖКТ
  • M13.0 Полиартрит неуточненный
  • M79.0 Ревматизм неуточненный
  • Код CAS

    51-45-6

    Характеристика вещества Гистамин

    Бесцветные (белые) гигроскопичные кристаллы, или порошок без запаха. Хорошо растворим в воде, спирте, практически нерастворим в хлороформе и эфире. Фоточувствителен. 5%-й водный раствор имеет pH 2,85–3,60.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — гистаминное.

    Является естественным лигандом гистаминовых H1-, H2- и H3-рецепторов. Вызывает усиление секреции желудочного сока, спазм гладких мышц, понижение АД, расширение и застой крови в капиллярах, увеличение проницаемости их стенок, отек окружающих тканей и нарушение микроциркуляции. Возбуждение периферических H1-рецепторов приводит к спастическому сокращению бронхов, мускулатуры кишечника и др., H2-рецепторов — способствует повышению секреции желудочных желез, снижению тонуса мышц матки, кишечника, сосудов, центральных H3-рецепторов — изменению медиации в ЦНС. Легко всасывается после приема внутрь. Быстро переходит в ткани и органы; основным депо являются тучные клетки (лаброциты). Интенсивно метаболизируется в печени путем метилирования (гистамин-N-метилтрансфераза) по азоту кольца с образованием N-метилгистамина и окисления с превращением в N-метилимидазоуксусную кислоту и ее рибозид. Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Ахлоргидрия в ответ на введение гистамина может указывать на наличие пернициозной анемии, атрофического гастрита, аденоматозных полипов или рака желудка; индуцированная гиперсекреция желудка наблюдается при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или синдроме Золлингера — Эллисона.

    Применение вещества Гистамин

    Полиартриты, суставной и мышечный ревматизм, аллергические заболевания, мигрень, боль, вызванная поражением периферических нервов. Диагностика гиперсекреторных состояний желудка.

    Противопоказания

    Тяжелые заболевания сердца, выраженные гипертензия, гипотензия или сосудистая дистония, феохромоцитома, заболевания дыхательных путей, особенно бронхов, в т.ч. в анамнезе, некомпенсированные нарушения функции почек, беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность не определены).

    Побочные действия вещества Гистамин

    Головная боль (непрерывная или сильная), гипертензия, гипотензия (головокружение или обморок), нервозность, тахикардия, прилив крови или покраснение лица, судороги, затрудненное дыхание, бронхоспазм. При высоких дозах: цианоз, нечеткость зрения, одышка, неприятные ощущения или боль в грудной клетке, резкое снижение АД, выраженная диарея, сильная тошнота и рвота, спазмы в животе или области желудка, нарушения ЖКТ, сходные с симптомами язвенной болезни вследствие повышенной секреции кислоты, металлический привкус, отечность или покраснение в месте инъекции при п/к введении (тройной ответ — эритема + волдырь + воспалительная гиперемия).

    Передозировка

    Лечение: поддержание проходимости дыхательных путей и (при необходимости) применение ИВЛ и кислорода, наложение временного жгута вблизи места инъекции для замедления всасывания в кровь, введение антигистаминных средств, 0,3–0,5 мг эпинефрина гидрохлорида в растворе для инъекций (1:1000) п/к для лечения гипотензии, при необходимости до 2 раз, повторно каждые 20 мин.

    Пути введения

    В/к, п/к, в/м.